人類的生長(zhǎng)受到環(huán)境（營養(yǎng)和傳染性疾病）、激素（生長(zhǎng)因子及其受體）和遺傳因素的影響，后者在個(gè)體最終身高和肢體發(fā)育中具有決定性作用。在1997年，兩個(gè)科學(xué)家小組同時(shí)發(fā)現(xiàn)了一種遺傳因子-矮身高同源框（short stature homeobox, SHOX)基因。德國的Rao et al.首先將其命名為SHOX基因；因該基因位于性染色體X（Xp22）和Y（Yp11.3）短臂遠(yuǎn)端的擬染色體區(qū)域1（PAR1），美國的Ellison et al稱其為擬常染色體框成骨基因（pseudoautosomal homeobox-containing osteogenic gene ，PHOG）。SHOX（矮身高同源框基因）編碼292和255個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)（分別為SHOXa和SHOXb），因?yàn)镾HOX逃逸了X的失活，健康個(gè)體(46,XX 和46,XY) 雙拷貝的SHOX表達(dá)來自每條性染色體，在有活性的和失活的X與Y染色體上表達(dá)等位基因。

    該文綜述SHOX 的正常功能，描述與SHOX（矮身高同源框基因）單倍體不足的肢端骨異常。我們特別強(qiáng)調(diào)腕部馬德?。∕adelung）畸形、蘭格肢中部發(fā)育不良（Langer’s mesomelic dysplasia，LMD)、Leri-Weill軟骨骨生成障礙（Leri-Weill dyschondrosteosis，LWD)、特發(fā)性矮身高（idiopathic short stature，ISS)和特納綜合癥（Turner’s syndrome，TS)的X線表現(xiàn)特征。也討論了SHOX單倍體不足相關(guān)疾病的病人以生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH)治療時(shí)X線表現(xiàn)的改善。

    人類胚胎原位雜交分析證明，在第一和第二咽弓和發(fā)育中的遠(yuǎn)端肢體骨骼中表達(dá)SHOX mRNA（即，上下肢的骨組織，包括腕部、橈骨、尺骨、脛骨和股骨遠(yuǎn)端）。人類胎兒（n=7,妊娠12-40周期間）生長(zhǎng)板的免疫組織化學(xué)分析顯示，由12周開始至足月生長(zhǎng)板的靜止帶、增生帶和肥大帶表達(dá)SHOX（矮身高同源框基因）。對(duì)兒童期生長(zhǎng)板的研究表明，SHOX mRNA的表達(dá)遍布生長(zhǎng)板整體，靜止帶、增生帶和肥大帶表達(dá)SHOX蛋白。在軟骨細(xì)胞靜止帶中，SHOX蛋白的功能可能是軟骨細(xì)胞分化的抑制物，延遲軟骨細(xì)胞由增生帶向肥大帶的進(jìn)展。在成年小梁骨骨質(zhì)疏松，也發(fā)現(xiàn)了顯著的SHOX表達(dá)水平，證實(shí)了具有成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄激活因子的作用。臨床觀察提示，SHOX可能與雌性激素和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3相互作用，在生長(zhǎng)板內(nèi)調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞分化。

    體外實(shí)驗(yàn)顯示，在骨肉瘤細(xì)胞和軟骨細(xì)胞中SHOX（矮身高同源框基因）表達(dá)引起細(xì)胞周期的停滯和凋亡，說明了SHOX（矮身高同源框基因）在調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞分化過程中的作用。在早期雞肢芽和發(fā)育的肢體中表達(dá)SHOX，進(jìn)一步確證了SHOX在軟骨、骨分化和肢體發(fā)育中的作用?？傊?，這些研究說明了SHOX在軟骨功能和骨發(fā)育中的作用。但是，它在調(diào)節(jié)骨個(gè)體發(fā)育、代謝和生長(zhǎng)中的確切作用仍然不清楚。

    個(gè)體骨成熟受到內(nèi)在遺傳成分和性腺雌性激素的支配，SHOX通過作為線性生長(zhǎng)促進(jìn)因子和肢體遠(yuǎn)端生長(zhǎng)板融合與骨成熟的抑制因子而發(fā)揮重要作用。因此，SHOX（矮身高同源框基因）抵消了雌性激素的骨成熟作用。血清雌性激素濃度隨男女青春期而增長(zhǎng)，在類似年齡上女性雌性激素水平高于男性。

    在僅有基因的單一功能拷貝而不能生成足夠的基因產(chǎn)物（即蛋白）時(shí)發(fā)生遺傳性單倍體不足，因此導(dǎo)致疾病狀態(tài)。單倍體不足導(dǎo)致疾病的基因是達(dá)到正常發(fā)育所需的兩個(gè)功能等位基因。單倍體不足可能以不同種方式出現(xiàn)：基因突變中斷了生成產(chǎn)物的信息，基因雙拷貝之一缺失，或是細(xì)胞生成的蛋白產(chǎn)物不穩(wěn)定，或被細(xì)胞所降解。因?yàn)殡s合子（一條突變和一條正常的等位基因）顯示出表型效應(yīng)，所以單倍體不足是不完全或部分顯性的病例之一。

    已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，SHOX（矮身高同源框基因）單倍體不足是LWD、TS和一定比例的ISS病人普遍矮身高的分子學(xué)基礎(chǔ)。最初，在對(duì)一名ISS兒童和TS病人X染色體DNA擬常染色體區(qū)域1（影響顯性線性生長(zhǎng)的重要的劑量-敏感基因座）缺失定位時(shí)發(fā)現(xiàn)SHOX突變。至今，幾項(xiàng)研究證實(shí)了SHOX（矮身高同源框基因）是數(shù)種生長(zhǎng)障礙疾病的候選基因，這一點(diǎn)在后文中詳細(xì)討論。SHOX突變或缺失的病人有程度不同的四肢變化和生長(zhǎng)損害，導(dǎo)致寬大的表型譜，中肢典型受累（橈骨、尺骨和脛骨、腓骨的短中肢）。SHOX 基因缺失引起短中肢矮身高和LWD中的馬德隆畸形、TS的各種軀體特征，以及少數(shù)ISS病例（表1）。完全的基因突變占SHOX突變的80%，其余為各種點(diǎn)突變。研究表明，SHOX單倍體不足可能是增生軟骨細(xì)胞過早終末分化而進(jìn)入肥大表型，加速了肢體遠(yuǎn)端骨生長(zhǎng)板的較早融合，導(dǎo)致線性生長(zhǎng)損害。此外，性腺雌性激素對(duì)未成熟軟骨具有加速成熟的作用，也使其易感生長(zhǎng)板融合過早和骨的成熟。因此SHOX單倍體不足的生長(zhǎng)障礙和骨病變?cè)谂跃佣?，并以影響青春期速度的形式出現(xiàn)。這些在青春期更加明顯的骨病變通常見于早熟女孩，因其在相對(duì)較早的年齡上暴露于性腺雌性激素，在男性沒有或癥狀輕微。

    最近的報(bào)告證明，SHOX過量（SHOX三個(gè)或更多的拷貝）以及性腺雌性激素缺乏與連續(xù)生長(zhǎng)而最終高身高有關(guān)。目前已在先天性和特發(fā)性脊柱側(cè)凸（高身高）椎體生長(zhǎng)板中鑒別出了SHOX過量，特發(fā)性脊柱側(cè)凸患者的SHOX表達(dá)為先天性（n=3）的11倍之多(p=0.027)。在一名病人的研究中，SHOX三倍拷貝與乳房無發(fā)育有關(guān)，盡管使用了高劑量的雌性激素治療。性腺發(fā)育不全女性生長(zhǎng)形式和身體比例的縱斷研究證明，這些病人的高身高主要?dú)w因于繼續(xù)生長(zhǎng)而導(dǎo)致的長(zhǎng)腿，由于SHOX過量和性腺雌性激素缺乏，以大致固定的生長(zhǎng)速度通過青春發(fā)身期，進(jìn)入青少年后期。高身高和青春期發(fā)育不良是診斷SHOX過量的關(guān)鍵。這些結(jié)果與TS的骨評(píng)價(jià)、人類胚胎發(fā)生的表達(dá)分析共同說明，SHOX為肢體遠(yuǎn)端生長(zhǎng)板融合和骨成熟的抑制因子，抵消了雌性激素促進(jìn)骨成熟的作用。

    SHOX突變或缺失與各種表型表達(dá)有關(guān)，其范圍由短臂（92%）、雙側(cè)馬德隆畸形（73%）、矮身高（54%），到女性比男性更為嚴(yán)重的軟骨骨生成障礙的完全表型。在來自14個(gè)國家的綜合研究中，Rappold et al.篩選出一大組與散發(fā)或家族性矮身高無關(guān)的矮身高兒童(n=1608名)，估價(jià)了基因型與表型之間的關(guān)系。他們報(bào)告，有68人（4.2%）存在SHOX突變或缺失：完全缺失48人（70.6%），部分缺失4人（5.9%），點(diǎn)突變16人（23.5%）。詳細(xì)的檢查發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)入研究的病人以及有或無SHOX缺失的家庭之間，某些骨的畸形和畸形征兆，例如短前臂和短腿、肘外翻、馬德隆畸形、高腭穹和肌肉肥大存在顯著的不同。全部基因缺失或基因內(nèi)SHOX失效突變可能無表型的差異。同樣的SHOX突變可能出現(xiàn)LWD綜合癥或ISS表型，提示了SHOX表型存在復(fù)雜的基因型與表型的異質(zhì)性。這種現(xiàn)象可以由修飾基因、外成基因相互作用，以及隨機(jī)效應(yīng)的存在來解釋。

    SHOX缺失的臨床特征，甚至在同一家庭的受累成員之中，表現(xiàn)出顯著的表型可變性。一般而言，女性受累更甚于男性，骨骼的缺陷傾向于隨青春期而惡化。SHOX缺乏的X線表型特征包括有，粗糙的小梁骨、脛腓骨近側(cè)端干骺連續(xù)、異常的肱骨結(jié)節(jié)、橈骨和脛骨弓形變化、短掌骨/干骺端開放、腕部骨排列變化、橈骨頭的三角形化（表2，圖1-3）。在某些研究的LWD和TS病例，未檢測(cè)出特定的SHOX突變，可能是由于其它基因的參與。在下文中，將進(jìn)一步詳細(xì)說明與SHOX單倍體不足相關(guān)的各種異常的遺傳與X線表現(xiàn)。

蘭格中肢發(fā)育不良（Langer mesomelic dysplasia，LMD）

    LMD最早由Langer在1967年報(bào)告,將嚴(yán)重肢體畸形歸因于尺骨和腓骨發(fā)育不良。LMD是一種很少見的、然而很好區(qū)別和容易識(shí)別的中肢發(fā)育異常，目前已經(jīng)了解到與SHOX缺乏有關(guān)。受累個(gè)體因遺傳而全部缺失，或遺傳SHOX基因突變的雙拷貝，引起不太嚴(yán)重而更普遍的LWD-軟骨骨生成障礙的一種形態(tài)。因此，蘭格中肢性侏儒癥的父母和所有后代必然有軟骨骨生成障礙，除非這名病人為偶發(fā)突變。

    LMD特征為嚴(yán)重矮身高、極度肢中部縮短，通常伴有肢根縮短和前臂馬德隆畸形（表3）。LMD患者也表現(xiàn)出顎發(fā)育不全。極矮的身高主要是由于下肢的縮短（表3）。X線診斷部位在四肢，特別是前臂和腿的中段，橈骨、尺骨發(fā)育不良和發(fā)育不全，以及程度較低的脛骨與腓骨。下肢的肢縮短比前臂更明顯，嚴(yán)重馬德隆畸形表現(xiàn)出顯著的橈骨和尺骨縮短與弓彎（圖4），以及腕骨的繼發(fā)性畸形。脛骨短、寬，中間部分弓彎，遠(yuǎn)側(cè)端傾斜；腓骨薄、近側(cè)端縮短。雖然所有的長(zhǎng)骨受累，但前臂和小腿的受累比股骨和肱骨更嚴(yán)重，明顯地不成比例。某些LMD病人的肱骨可能縮短和變厚，股骨有寬大的股骨髁。Fukami et al曾報(bào)告了17名LMD病人的臨床和分子學(xué)數(shù)據(jù)，這些病人的平均身高為－6.18 SDS，出現(xiàn)各種不同的與SHOX不足有關(guān)的骨異常。其中1/3的病人由純合子點(diǎn)突變引起，1/3為純合子缺失，其余未檢查。在2002年，報(bào)告了一名母親及其兒子的SHOX基因雜合缺失，都表現(xiàn)出嚴(yán)重而非典型形式的軟骨發(fā)育不良，上下肢端表現(xiàn)出LWD的特征。

    早在妊娠17周可進(jìn)行宮內(nèi)超聲LMD診斷。LMD胎兒的生長(zhǎng)板組織學(xué)分析表明，增生帶紊亂，帶內(nèi)軟骨細(xì)胞失去分層排列，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了SHOX對(duì)生長(zhǎng)板內(nèi)軟骨細(xì)胞的分層、增生和分化的重要作用。鑒別診斷包括某些罕見而異類形式的中肢發(fā)育不良，主要為遺傳的常染色體顯性綜合癥，包括Nievergelt綜合癥、Robinow綜合癥、Pfeiffer-Reinhardt綜合癥（尺骨和腓骨結(jié)構(gòu)不良綜合癥）、Werner綜合癥（成人早衰癥）、Ellis-van Creveld綜合癥（艾-范二氏病:軟骨外胚層發(fā)育不良癥）、Campailla-Martinelli綜合癥和Maroteaux綜合癥。臨床上稱Nievergelt綜合癥為肢中部侏儒癥，前臂和腿畸形，其X線表現(xiàn)特征為前臂和腿骨呈偏菱形，出現(xiàn)多種橈尺、跗骨和腕骨的骨連接。Robinow型的肢中部發(fā)育不良病人表現(xiàn)出前臂縮短、顱面異形的侏儒，并外生殖器異常。Pfeiffer- Rheinhardt型的肢中部發(fā)育異常的臨床特征為矮身高、前臂弓形，腓骨縮短，X線表現(xiàn)為尺骨遠(yuǎn)端和腓骨近端的發(fā)育不全。脛骨和橈骨發(fā)育不全型病人的臨床特征包括，繼發(fā)于腿縮短的矮身高、多指、拇指缺如，X線表現(xiàn)為脛骨和髕骨發(fā)育不全、腓骨相對(duì)正常、可變的掌指骨發(fā)育不全。在Werner型肢中部發(fā)育不良病人可見類似的X線表現(xiàn)，也普遍可見指骨硬化的骨量減少以及軟組織的鈣化。臨床上以矮身高、脛骨發(fā)育不全和拇指缺如來識(shí)別Werner綜合癥。

    LMD的鑒別診斷也包括以常染色體顯性或隱性遺傳的肢端肢中發(fā)育不全。這些發(fā)育異常包括肢端發(fā)育異常、貓?bào)w發(fā)育異常、肢端骨發(fā)育障礙、1和2型毛發(fā)-鼻-指(趾)綜合征、Saldino-Mainzer發(fā)育異常、嚴(yán)重的假性甲狀旁腺功能減退、顱骨外胚層發(fā)育不良和Grebe發(fā)育異常。

The differential diagnosis for LMD also includes acromesomelic dysplasias, which can be inherited as autosomal dominant or recessive traits. These dysplasias include acromicric dysplasia, geleophysic dysplasia, acrodysostosis, trichorhinophalangeal dysplasia type 1 and 2, Saldino-Mainzer dysplasia, pseudohypoparathyroidism of several types, cranioectodermal dysplasia, and Grebe’s dysplasia.

Leri-Weill軟骨骨生成障礙（LWD）

    LWD最早由Leri和Weill在1929年報(bào)告，是一種擬染色體顯性遺傳的肢中部發(fā)育不良矮身高綜合癥，約50%-100%的LWD病人因完全缺失（約2/3的SHOX不足病人）或基因內(nèi)點(diǎn)突變（約1/3的SHOX不足病人）而SHOX單倍體不足所引起。已經(jīng)注意到了同一家庭中相同突變的表型變異，LWD癥狀表現(xiàn)不同，其范圍由輕到嚴(yán)重，具有一定的性別和年齡差異。大部分受累個(gè)體因小腿和前臂縮短而矮身高，頭的大小正常，伴隨有馬德隆畸形。LWD主要出現(xiàn)在有生長(zhǎng)障礙及臨床特征的青春期少年或成年女性，例如女性兩側(cè)馬德隆畸形比男性更嚴(yán)重。一項(xiàng)研究曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些男性有過度發(fā)達(dá)的肌肉（肌肉肥大）。LWD的主要X線表現(xiàn)包括，馬德隆畸形，伴隨以前臂縮短、橈骨弓彎、橈尺關(guān)節(jié)的距離增大、橈骨骨骺的尺側(cè)半過早融合、遠(yuǎn)側(cè)尺骨背側(cè)錯(cuò)位、遠(yuǎn)側(cè)橈骨骺三角形化并尺骨縮短、遠(yuǎn)側(cè)排腕骨椎體化、腕骨楔入橈尺骨之間的畸形（圖5，圖6），表4列出了詳細(xì)的放射學(xué)特征。Munns et al證實(shí)，與未受累的兄弟姐妹相比較，男女SHOX單倍體不足的最終身高分別矮0.8SDS（5.3cm）和2.4 SDS(14.4cm)。

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