前言

    使用GnRH類(lèi)似物(GnRHa)( 促性腺激素釋放激素 )治療中樞性性早熟（central precocious puberty， CPP)已有20多年的歷史了。雖然以GnRHa治療多年的許多CPP受試者已經(jīng)達(dá)到了成年身高，但成年身高（AH）的改善仍然存在爭(zhēng)議。已有許多CPP病人大樣本治療中和停止治療后的長(zhǎng)期觀察以及跟蹤研究。在本單一中心的回顧性研究中， 對(duì)87名以GnRHa( 促性腺激素釋放激素 )治療的特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty， ICPP) 病人停止治療后數(shù)年內(nèi)進(jìn)行了觀察，評(píng)價(jià)對(duì)AH、BMI、BMD和生殖功能的影響。

受試者和方法

受試者

    87名以GnRHa治療4.2±1.6年（范圍3–7.9年)的ICPP女孩，在停止治療后觀察了9.9±2.0年(范圍4–10.6年)，表1和表2.

    根據(jù)下列典型標(biāo)準(zhǔn)診斷CPP：1）在生活年齡（CA）8歲前乳房開(kāi)始發(fā)育（Tanner等級(jí)B2或以上）；2）對(duì)GnRHa刺激試驗(yàn)出現(xiàn)青春期LH反應(yīng)(>7 IU/l)；3）身高速度增加和骨齡（BA）提前生活年齡至少1歲；4）子宮超聲長(zhǎng)度大于3.5cm和卵巢體積大于1.5cm³。磁共振成像（MRI）無(wú)下丘腦-垂體器質(zhì)性病變表現(xiàn)，我們將這些女孩分類(lèi)為特發(fā)性CPP。在追蹤的數(shù)年中，重復(fù)MRI證實(shí)了最初的診斷結(jié)果。在年齡最小的以及臨床表現(xiàn)有特別發(fā)展的受試者，我們重復(fù)了MRI檢查，檢查數(shù)量和次數(shù)不定。

    從第一次觀察開(kāi)始評(píng)價(jià)個(gè)人病史、青春期發(fā)身速度及其所發(fā)生的心理學(xué)問(wèn)題。開(kāi)始評(píng)價(jià)時(shí)的CA為6.5±1.5歲(范圍1.2–7.9歲), BA為9.1±2.3歲 (范圍2–11歲)。雖然在最初評(píng)價(jià)時(shí)的CA一般大于發(fā)身癥狀出現(xiàn)時(shí)的CA，但我們決定不以發(fā)身開(kāi)始年齡，而是以最初觀察年齡進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

    最初的評(píng)價(jià)包括測(cè)量身高、發(fā)身等級(jí)、BA、基礎(chǔ)血漿雌二醇水平、對(duì)GnRHa刺激試驗(yàn)的LH和FSH反應(yīng)。對(duì)于陰毛出現(xiàn)為最初發(fā)身征兆和骨齡顯著提前的女孩，進(jìn)行靜脈ACTH試驗(yàn)，測(cè)量基礎(chǔ)的和刺激后的17α-羥孕酮和睪酮水平，以排除非典型的先天性腎上腺增生共存疾病的可能性。

    在至少6個(gè)月的觀察期，排除暫時(shí)或緩慢進(jìn)展形式的CPP后，進(jìn)行GnRHa治療。病人以每21-25天肌肉注射100-120ug/kg劑量的長(zhǎng)效曲普瑞林(D-TRP6-LHRH)治療。在第一次注射GnRHa前、后21天，口服100mg/d的醋酸環(huán)孕酮（分兩次口服），以預(yù)防突發(fā)升高期促性腺激素的刺激作用，最后一周劑量減小到50mg/d。

    開(kāi)始治療時(shí)的CA為8.4±1.5歲(范圍1.7–9.5歲), BA為11.1±1.6歲 (范圍3–12歲)。

    在治療期間，每6個(gè)月評(píng)價(jià)一次身高、體重、BA、發(fā)身等級(jí)和標(biāo)準(zhǔn)GnRH試驗(yàn)后的LH與FSH，以估價(jià)垂體-性腺軸的抑制情況。調(diào)整GnRHa劑量以保持垂體-性腺軸的完全抑制，以GnRH實(shí)驗(yàn)和其后治療中的體重變化來(lái)證實(shí)。

    在女孩CA為12.6±1.0 歲(范圍10.2–13.5歲)和BA為13.1±0.5歲(范圍12–14.2歲)時(shí)停止治療。

    在停止治療后的觀察期內(nèi)，所有女孩達(dá)到了成年身高（AH）。當(dāng)前1年身高生長(zhǎng)不足1cm，BA在15歲以上時(shí)確定為達(dá)到了成年身高。

    計(jì)算每名病人治療前、中、后的BMI，以檢驗(yàn)顯著的變化。在停止治療時(shí)及其后每年評(píng)價(jià)BMD。

    對(duì)于生殖功能，評(píng)價(jià)治療過(guò)程中每6個(gè)月的FSH和LH水平和子宮超聲長(zhǎng)度、卵巢體積。停止治療后，評(píng)價(jià)初潮的恢復(fù)、月經(jīng)后期、懷孕的能力及胎兒的出生。

    為了更好地評(píng)價(jià)治療效果，我們分析32名與治療組相似的同代未治療女孩。這些女孩因不同的原因拒絕GnRHa治療，但繼續(xù)在觀察之中。

方法

    在每次評(píng)價(jià)時(shí)，由同一名觀察者使用Harpenden測(cè)距儀測(cè)量3次身高；使用Marshall和Tanner標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)發(fā)身等級(jí)；由兩名觀察者根據(jù)Greulich和Pyle圖譜評(píng)價(jià)骨齡；使用Bayley和Pinneau法對(duì)每名病人預(yù)測(cè)兩次成年身高：骨齡提前生活年齡1歲及以上使用加速女孩表(PAH-BP)，對(duì)于骨齡與CA在1歲以?xún)?nèi)的女孩使用一般女孩表(PAH-BPav)，也與Kauli et al.所提示的一樣，無(wú)論骨齡提前多少，對(duì)所有病人也都使用一般女孩表預(yù)測(cè)成年身高。以性別調(diào)整的父母身高中值計(jì)算靶身高（TH）。

    以體重除以身高的平方計(jì)算BMI，并以年齡SDS表示

    以雙能X線吸收法在L2-L4水平上測(cè)量腰椎整塊骨（皮質(zhì)骨和小梁骨）的BMD，其數(shù)值使用掃描的椎骨面積修正，表示為BMD（g/cm²）。使用雙能X線吸收法得出的數(shù)據(jù)計(jì)算腰椎體積BMD（vBMD），以g/cm³表示，將椎體作為橢圓柱體，由側(cè)面掃描的骨礦物質(zhì)含量（g）除以椎體體積（m³ ，計(jì)算方法= p×寬/2× 深/2 ×高），以減小骨體積的混淆影響。

統(tǒng)計(jì)分析

    以平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差表示數(shù)據(jù)。使用t檢驗(yàn)評(píng)估統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。使用pearson相關(guān)系數(shù)確定兩參數(shù)之間的關(guān)系。P<0.05為顯著性水平。

結(jié)果

在第一次觀察時(shí)，平均CA和BA分別為6.5±1.5歲和9.1±2.3歲；在開(kāi)始治療時(shí)CA、BA、身高和BMI分別為8.4±1.5歲、11.1±1.6歲、134.8±9.3 cm和18.5±2.4 kg/m²；在GnRHa治療4.2±1.6年達(dá)到的成年身高為159.8 5.3cm。因?yàn)橹委熐暗腜AH為154.2±5.3cm（發(fā)育加速表）和150.1±5.1cm (BP發(fā)育一般表)，所以治療對(duì)AH的增加分別為5.1±4.5cm和9.5±4.6cm。AH高于TH(P < 0.01)。AH與幾個(gè)參數(shù)之間的回歸分析表明（表3），與TH、治療開(kāi)始和治療結(jié)束身高、治療開(kāi)始前后身高的PAH正相關(guān)，與治療持續(xù)時(shí)間無(wú)相關(guān)，與其它作者的研究相一致。

    為研究生長(zhǎng)結(jié)果是否會(huì)受到青春期開(kāi)始年齡的影響，我們將受試者分為兩組：組1的CA小于7歲（n=44），組2的CA大于7歲（n=43），發(fā)現(xiàn)兩組的AH和相對(duì)于預(yù)測(cè)成年身高增加的差異無(wú)顯著性（表2）。

    87名治療女孩與32名類(lèi)似未治療的對(duì)照組女孩的比較表明，未治療女孩的AH與治療女孩相比顯著較低(5.4 cm)、也顯著低于TH(4.3±5.7cm；P < 0.01)和PAH（一般預(yù)測(cè)表約低6cm；加速預(yù)測(cè)表約低5cm,P<0.001，表1）。

    因?yàn)閮和腂MI與年齡有關(guān)，所以既以全組，也以7歲前后開(kāi)始的兩組進(jìn)行分析，觀察到治療過(guò)程中的顯著增長(zhǎng)。但是在治療開(kāi)始時(shí)，年齡BMI SDS為0.39±0.8，在治療結(jié)束時(shí)0.41±0.9，幾年后為0.44±1.0，未發(fā)現(xiàn)顯著性差異，并非所有病人超重或肥胖（開(kāi)始治療時(shí)分別為14.3和9.1%；在治療結(jié)束時(shí)和幾年后的成年身高時(shí)都為11.7%）。

    除個(gè)別數(shù)據(jù)外，我們觀察到，雖然在治療全過(guò)程中BMI百分位數(shù)或SDS保持不變，但BMI基本上是增長(zhǎng)的。而且，在治療結(jié)束時(shí)超重或肥胖的病人處于開(kāi)始時(shí)的相同位置上。回歸分析表明，治療結(jié)束時(shí)與開(kāi)始治療時(shí)的生活年齡BMI SDS正相關(guān)(P < 0.001；r = 0.332)。

    在87名病人中有67名評(píng)價(jià)了BMD。在治療結(jié)束時(shí)，平均BMD和vBMD分別為0.82±0.01 g/cm² 和0.135±0.03 g/cm³，二者均顯著低于對(duì)照組(1.001± 0.11 g/cm²和0.143±0.03 g/cm³, P < 0.001)。在性腺活動(dòng)完全恢復(fù)后，平均BMD增加到1.000±0.11g/cm²，與對(duì)照組(1.015±0.11g/cm²)無(wú)顯著性差異；同樣vBMD增加到0.165±0.01g/cm³，與對(duì)照組(0.166±0.02g/cm³)也無(wú)顯著性差異。

    治療過(guò)程中的LHRH試驗(yàn)后血漿FSH和LH受到抑制，顯著低于治療前(LH峰為0.6±0.7對(duì)24.2±28.3IU/l；FSH峰位 1.6±1.0對(duì)13.2±7.1 IU/l, 二者 P < 0.005)。在治療后1年時(shí)，LH峰和FSH峰分別回升到30.3±16.0和11.5±11.9 IU/l(P < 0.005)。治療過(guò)程中雌二醇水平(8 ± 2.8 pg/ml)顯著低于治療前(26.9±5.5 pg/ml；P < 0.001)，在治療停止后1年上升到64.9±13.6 pg/ml(P < 0.001)。

    卵巢體積由2.8±1.3cm³下降到治療中的1.9±1.0cm³，增加到5.4±3.2 cm³ (P < 0.001)；治療過(guò)程中子宮長(zhǎng)度無(wú)變化(4.6±0.8 cm)治療后1年時(shí)增加到6.7±0.9 cm (P < 0.001)。在平均年齡13.6±1.1歲時(shí)（停止GnRHa治療后0.9±0.4年）出現(xiàn)月經(jīng)初潮。月經(jīng)史表明，82名病人有規(guī)律的月經(jīng)周期，其余5名因高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)而月經(jīng)稀發(fā)，在降低運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度后的2-3年內(nèi)問(wèn)題得以解決。6名女孩懷孕并正常分娩了后代（圖1和圖2）。

討論

    ICPP是6-8歲CPP女孩最常見(jiàn)的病因。因?yàn)檫@些病人代表了相對(duì)同類(lèi)的人群，所以可比器質(zhì)性CPP更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)使用GnRHa治療對(duì)成年身高的影響。

    作為整體，87名病人的AH達(dá)到或超過(guò)了TH，顯著高于治療前的PAH。與治療組相比，未治療組女孩所達(dá)到的AH低5cm左右，也比她們的TH低4cm，與一般預(yù)測(cè)表的PAH相比增加無(wú)顯著性，與發(fā)育提前預(yù)測(cè)表的PAH相比無(wú)增加。

    我們的結(jié)果證實(shí)，在7歲前與7歲后開(kāi)始發(fā)身女孩之間，AH減治療前PAH的身高增加差異無(wú)顯著性。根據(jù)意大利仍然使用8歲作為診斷性早熟界值年齡的情況來(lái)看，可以7歲上下分組。當(dāng)然，在5-6歲以下的兒童治療效果更顯著，其身高潛力可恢復(fù)到TH范圍內(nèi)。所觀察到這些病人對(duì)GnRHa生長(zhǎng)反應(yīng)的極端可變性提示，在決定是否應(yīng)當(dāng)治療時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮除生長(zhǎng)學(xué)以外的其它因素。

    治療中和治療后的BMI的形式仍然是存有爭(zhēng)議的問(wèn)題。某些作者報(bào)告自始至終顯著增長(zhǎng)，有的作者甚至報(bào)告了治療開(kāi)始階段BMI下降。與其它研究報(bào)告相比，我們樣本中的超重和肥胖者數(shù)量較少，我們觀察到，除了個(gè)別數(shù)據(jù)外，BMI總體上是增長(zhǎng)的，盡管仍然處于相同的百分位數(shù)或SDS位置上。而且，在治療結(jié)束時(shí)超重和肥胖病人所處的位置與治療開(kāi)始時(shí)相同?？傊?，GnRHa未導(dǎo)致顯著地BMI增長(zhǎng)。

    以前研究證明卵巢活動(dòng)抑制是開(kāi)始治療1年后BMD下降的原因。我們觀察到停止治療幾年后達(dá)到AH時(shí)，卵巢活動(dòng)完全得以恢復(fù)，礦物質(zhì)含量完全恢復(fù)，達(dá)到骨量峰值。得出結(jié)論為，治療過(guò)程中GnRHa抑制了礦物質(zhì)含量的獲取，但治療后礦物質(zhì)含量恢復(fù)。

    未觀察到有關(guān)的副作用（皮疹、過(guò)敏反應(yīng)）。由促性腺激素和雌二醇水平或子宮長(zhǎng)度和卵巢的完全發(fā)育，提示所有病人的下丘腦-垂體-性腺軸再活化。與其他作者的觀察一樣，在治療結(jié)束后1年左右出現(xiàn)初潮，并有規(guī)律的月經(jīng)周期，6名女孩懷孕正常分娩了后代。

    治療導(dǎo)致生長(zhǎng)和骨成熟速度下降，但生長(zhǎng)速度也受到性腺外激素（腎上腺）、營(yíng)養(yǎng)和遺傳因素的影響，身高的預(yù)測(cè)也應(yīng)小心方法的不準(zhǔn)確性，所以成年身高的增加不是GnRHa治療的全部目的。青春期發(fā)身進(jìn)展速度、取決于個(gè)人敏感性的心理學(xué)問(wèn)題、線性生長(zhǎng)損失數(shù)年的7歲以下開(kāi)始年齡似乎是決定受累ICPP女孩以GnRHa治療的主要因素。

    此外，我們的經(jīng)驗(yàn)提示，不能確定固定的停止治療的尺度（BA,CA，身高速度減慢）最好是考慮每個(gè)人對(duì)身高的滿(mǎn)意程度、順從性和生活質(zhì)量，包括與其同伴同時(shí)出現(xiàn)性征發(fā)育。

    總之，對(duì)ICPP的GnRH治療是安全的，對(duì)生殖系統(tǒng)、BMD和BMI的影響是可逆的。對(duì)于生長(zhǎng)，有助于達(dá)到接近TH的AH，但個(gè)體反應(yīng)的可變性提示應(yīng)當(dāng)選擇除身高增長(zhǎng)之外的其它參數(shù)，特別是在8歲以上開(kāi)始青春期發(fā)身的女孩。

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