長期使用GnRHa可抑制患兒促性腺激素的分泌,從而抑制卵巢發(fā)育,延緩骨齡增長,改善成年身高。多年來GnRHa在臨床治療中樞性性早熟方面,取得了顯著成效。此前,已積累了許多CPP病人的大樣本,學者通過長期的跟蹤觀察、分析治療中和停止治療后的變化得知,許多患者已達到了成年身高,但學術界對其改善成年身高仍存爭議。
GnRHa類似物治療“特發(fā)性中樞性性早熟”安全嗎?2008年,意大利知名學者安娜·瑪麗亞·帕斯魁諾對87名特發(fā)性性早熟女孩進行了長期觀察,評價以GnRHa治療特發(fā)性中樞性性早熟女孩對其成年身高、體重指數(shù)(BMI)、骨密度和生殖功能的影響。
CPP:中樞性性早熟;ICPP:特發(fā)性中樞性性早熟;FSH:卵泡刺激素;LH:促黃體素;TH:靶身高(遺傳身高);BMD:骨礦物質密度
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1)在生活年齡8歲前乳房開始發(fā)育(Tanner等級B2或以上);
2)對GnRHa刺激試驗出現(xiàn)青春期LH反應(>7 IU/l) ;
3)身高速度增加和骨齡提前生活年齡至少1歲 ;
4)子宮超聲長度大于3.5cm和卵巢體積大于1.5cm3 ;
5)磁共振成像(MRI)無下丘腦-垂體器質性病變表現(xiàn),這些女孩即為“特發(fā)性中樞性性早熟”。
每21-25天肌肉注射100-120ug/kg劑量的長效曲普瑞林(D-TRP6-LHRH)。
在第一次注射GnRHa前、后21天,口服100mg/d的醋酸環(huán)孕酮(分兩次口服),最后一周劑量減小到50mg/d,預防突發(fā)升高期促性腺激素的刺激作用。
成年身高的增加不是GnRHa治療的全部目的。7歲以下的女孩開始以GnRHa治療的主要因素似乎是青春期發(fā)育進展速度、心理學問題(這取決于個人敏感性)和連續(xù)多年損失線性生長。
一般建議停藥時間:生活年齡10.2–13.5歲;骨齡為12–14.2歲。
不能確定固定的尺度(如骨齡,生活年齡,身高速度減慢)作為停止治療的標準,最好是考慮到每個人對身高的滿意程度、順從性和生活質量,包括與其同伴同時出現(xiàn)性征發(fā)育等因素。
對受試者每6個月評價一次身高、體重、骨齡、發(fā)育等級和標準GnRH試驗后的促黃體素與卵泡刺激素;檢查子宮超聲長度、卵巢體積,得出如下規(guī)律:
如圖,GnRHa治療4.2±1.6年后達到的成年身高為159.8±5.3 cm,高于治療前(發(fā)育提前與發(fā)育正常類型)的預測成年身高。治療對成年身高的增加分別為5.1±4.5cm和9.5±4.6cm,且高于靶身高。
87名治療女孩與32名類似未治療的對照組女孩比較表明,未治療女孩的成年身高與治療女孩相比顯著較低(5.4 cm)、也顯著低于靶身高(4.3±5.7cm;P < 0.01)和預測成年身高(發(fā)育正常預測表約低6cm;發(fā)育提前預測表約低5cm,P<0.001)。
喜高提醒:本文研究樣本為歐洲兒童,因種族差異,G-P與B-P成年身高預測法不適用中國兒童,建議醫(yī)生使用《中華-05》身高預測法預測中國兒童成年身高。
除個別數(shù)據(jù)外,治療全過程中BMI百分位數(shù)或SDS保持不變,但BMI基本上是增長的。而且,在治療結束時超重或肥胖的病人處于開始時的相同位置上?;貧w分析表明,治療結束時與開始治療時的BMI和SDS正相關。
如圖,在治療結束時,平均礦物骨密度和體積骨密度均顯著低于32名未治療的類似ICPP 病人,在性腺活動完全恢復后,兩者與對照組無顯著性差異。
喜高提醒:骨密度降低或與骨骼快速生長及維生素、礦物質等營養(yǎng)攝入不足有關,建議在治療過程中補充鈣鐵鋅,維生素AD等,促進骨質沉積,緩解骨密度下降的癥狀。
治療前、治療1年后和停止治療一年后對受訪者進行基礎血漿雌二醇水平、GnRHa刺激試驗的LH和FSH反應檢測得知:
A. 治療過程中血漿LH和FSH都受到抑制,顯著低于治療前;在治療后1年時,都分別回升。
B. 治療中雌二醇水平顯著低于治療前,在治療停止后1年上升。
C. 治療中卵巢體積下降,子宮長度無變化,治療結束后均恢復到正常范圍。
D. 在停止治療后0.9±0.4年出現(xiàn)初潮,平均年齡為13.6±1.1歲,月經(jīng)正常。
E. 有6名女孩懷孕,并正常分娩了后代。
未觀察到皮疹、過敏反應等有關的副作用。
本次研究樣本中的超重和肥胖數(shù)量少,未解決此前學者關于“受訪者治療中和治療后的BMI增長變化”的趨勢爭議。
總之,對ICPP的GnRHa治療是安全的,對生殖系統(tǒng),骨密度和BMI的影響是可逆的,有助于達到接近靶身高的成年身高。由于個體差異,對于8歲以上青春期的女孩,應更多關注除身高增長之外的其他指標。
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參考文獻:
Pasquino A M, Pucarelli I, Accardo F, et al. Long-term observation of 87 girls with idiopathic central precocious puberty treated with gonadotropin-releasing hormone analogs: impact on adult height, body mass index, bone mineral content, and reproductive function[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2008, 93(1):190-195.