膿毒癥是感染引起的機(jī)體反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙綜合征，兒 童重癥監(jiān)護(hù)病房(pediatric intensive care unit，PICU)約 1/4 的死亡與膿 毒癥相關(guān)。細(xì)菌感染是兒童膿毒癥的主要原因，本建議中嚴(yán)重細(xì)菌感染指細(xì)菌 引起的危及生命的感染包括膿毒性休克及膿毒癥相關(guān)器官功能障礙。早期合理 使用抗菌藥物是阻止嚴(yán)重細(xì)菌感染病情進(jìn)展、降低病死率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。同時(shí)加 強(qiáng)抗菌藥物使用的管理，避免不恰當(dāng)?shù)?、過(guò)度的使用，可以減少藥物不良反應(yīng) 和細(xì)菌耐藥的發(fā)生率。因此中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)急救學(xué)組結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)與 臨床實(shí)踐經(jīng)過(guò)多次討論共同撰寫本建議，文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)為 PubMed、 Medline 及中文相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)(知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中華醫(yī)學(xué)會(huì)期刊網(wǎng))，檢索 時(shí)間自建庫(kù)至 2021 年 6 月，本建議適用年齡為>28 日齡的兒童。

一、病原體評(píng)估

評(píng)估感染病原體有利于盡早實(shí)施適宜治療，避免抗菌藥物濫用。

1.臨床表現(xiàn):要注重了解感染來(lái)源于社區(qū)還是醫(yī)院、患兒年齡、病史及體格檢 查特點(diǎn)、感染部位、免疫狀態(tài)及皮膚黏膜完整性等，有助于判斷是否細(xì)菌感染 及菌株類別。

2.常規(guī)輔助檢查:(1)血、尿、糞常規(guī)及各種體腔積液等常規(guī)及生化有助于判 斷是否為細(xì)菌感染。(2)影像學(xué)檢查包括超聲、X 線片、CT、磁共振成像等 可協(xié)助感染定位及判斷有無(wú)細(xì)菌感染可能性。(3)常用感染生物標(biāo)志物包括 C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原、白細(xì)胞介素 6 等常作為 篩查細(xì)菌感染的工具，動(dòng)態(tài)評(píng)估較單次檢測(cè)更有價(jià)值。

3.細(xì)菌培養(yǎng)及涂片染色檢查:對(duì)存在細(xì)菌感染的高風(fēng)險(xiǎn)患兒，須積極進(jìn)行相關(guān) 標(biāo)本的細(xì)菌涂片染色檢測(cè)，并在抗菌藥物使用前進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。細(xì)菌涂片和培 養(yǎng)是明確細(xì)菌感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)菌培養(yǎng)和抗菌藥物敏感性檢測(cè)是細(xì)菌感染 診斷、治療不可替代的評(píng)估手段。

4. PCR:具有快速、簡(jiǎn)便、重復(fù)性好、自動(dòng)化等突出優(yōu)點(diǎn)，PCR 技術(shù)在細(xì)菌菌 株的鑒定和臨床診斷方面發(fā)揮重要作用。

5.二代基因測(cè)序技術(shù)(next-generation sequencing，NGS):具有高通量、 多病原體檢測(cè)特點(diǎn)。但受限于該技術(shù)自身存在的問(wèn)題，NGS 只是傳統(tǒng)病原體檢 測(cè)的重要補(bǔ)充。

二、細(xì)菌耐藥性評(píng)估

細(xì)菌耐藥性評(píng)估對(duì)初始抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療策略非常重要。多重耐藥菌 (multidrug resistant organisms，MDRO)是指對(duì)臨床使用的三類或三類以 上結(jié)構(gòu)不同的抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌[6]。PICU 常見耐藥菌有耐甲氧 西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus， MRSA)、耐萬(wàn)古霉素腸球菌、產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌、耐碳青霉烯類腸桿菌 科細(xì)菌、耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌、MDRO 和泛耐藥銅綠假單胞菌。此外肺 炎鏈球菌等對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類及青霉素、頭孢類耐藥情況也是經(jīng)驗(yàn)性治療需要考慮 的因素。發(fā)生 MDRO 的高風(fēng)險(xiǎn)人群包括[6, 7]:(1)入院和轉(zhuǎn)入 PICU 前 30 d 內(nèi)有 2 種以上抗菌藥物使用;(2)從耐藥菌感染高風(fēng)險(xiǎn)科室(如各類重 癥監(jiān)護(hù)室)轉(zhuǎn)入;(3)住院患兒尤其是 PICU 住院天數(shù)>20 d;(4)過(guò)去 6 個(gè)月內(nèi)明確檢出過(guò)耐藥菌;(5)曾與已知耐藥菌感染或定植者同一病室; (6)白血病、免疫缺陷、氣管插管、腸外營(yíng)養(yǎng)、大面積創(chuàng)傷患兒;(7)器 官、骨髓或干細(xì)胞移植術(shù)后患兒。在制定經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物使用策略時(shí)需考慮患 兒所在地區(qū)、醫(yī)院、科室的細(xì)菌流行病學(xué)史及其耐藥性特征。

三、抗菌藥物使用時(shí)機(jī)

及時(shí)恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委熆山档蛧?yán)重感染患兒病死率、縮短住院時(shí)間、縮短器 官障礙持續(xù)時(shí)間和降低新發(fā)器官功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。推薦兒童膿毒性休克診斷 1 h 內(nèi)、膿毒癥相關(guān)器官功能障礙診斷 3 h 內(nèi)使用抗菌藥物。給藥途徑包括靜 脈、肌肉或骨髓腔，重癥患兒首選靜脈給藥。

四、兒童嚴(yán)重細(xì)菌感染的抗菌藥物應(yīng)用策略

嚴(yán)重細(xì)菌感染的抗感染治療分為經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療、目標(biāo)性抗菌治療、廣譜抗菌 治療、抗菌藥物聯(lián)合治療?；诳咕幬锕芾淼脑瓌t，又有廣譜抗菌治療和窄 譜抗菌治療、抗菌藥物降階梯(antimicrobial de-escalation，ADE)治療 等，其中“窄譜抗菌治療”是指僅對(duì) 1 種病原體或局限于 1 組特定病原體的抗 感染治療，與目標(biāo)性抗菌治療類似。

(一)經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療策略

在抗感染治療初始階段，病原體尚未明確時(shí)，選用合理的廣譜抗菌藥物以覆蓋 所有可能引起感染的革蘭陽(yáng)性菌及陰性菌等致病菌。經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療是基于病 原學(xué)評(píng)估、耐藥風(fēng)險(xiǎn)、宿主的危險(xiǎn)因素和抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué) (pharmacokinetic，PK)/藥效動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamic，PD)等，以 期盡量覆蓋可能的病原體，爭(zhēng)取獲得良好的臨床療效，為后續(xù)目標(biāo)性治療爭(zhēng)取 寶貴的救治時(shí)間，降低病死率。在經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療之前應(yīng)盡可能地完成病原體 檢測(cè)取樣，但是不能因此干擾或延誤抗菌藥物的使用。

1.免疫功能正?；純?對(duì)于社區(qū)獲得性感染，建議參照相應(yīng)感染部位的指南或 共識(shí)。嚴(yán)重細(xì)菌感染應(yīng)貫徹廣覆蓋原則，廣覆蓋可以是單藥或者是聯(lián)合治療。 如既往體健的社區(qū)獲得性重癥感染患兒三代頭孢菌素可能足夠，但社區(qū) MRSA 或頭孢曲松耐藥肺炎鏈球菌發(fā)生率較高時(shí)則可加用糖肽類抗菌藥物，而社區(qū)革 蘭陰性桿菌感染對(duì)頭孢曲松等耐藥率較高時(shí)則可加用氨基糖苷類或選用β內(nèi)酰 胺類抗菌藥物和β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑或碳青霉烯類藥物。實(shí)施經(jīng)驗(yàn)性 治療時(shí)應(yīng)避免不做病原體評(píng)估的廣譜抗菌藥物濫用，尤其在細(xì)菌耐藥率較低的

地區(qū)或 PICU，沒有必要均使用針對(duì)耐藥菌的治療。長(zhǎng)期住院治療的患兒，一旦 發(fā)生嚴(yán)重感染，需評(píng)估耐藥菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，抗菌藥物選擇時(shí)要考慮覆蓋相應(yīng)的 耐藥菌。

2.免疫功能低下或缺陷患兒:血液腫瘤和其他接受免疫抑制劑治療的患兒存在 以發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞減少的骨髓抑制狀態(tài)時(shí)，以抗銅綠假單胞菌的β內(nèi)酰胺類 藥物作為單藥治療的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇;對(duì)于臨床癥狀不穩(wěn)定的患兒，一旦 懷疑存在耐藥菌感染，考慮增加第 2 種抗革蘭陰性菌抗菌藥物、糖肽類抗菌藥 物、抗厭氧菌藥物。對(duì)于原發(fā)性免疫缺陷病急性感染期，抗菌藥物選擇應(yīng)綜合 考慮其原發(fā)病類型及病原體易感性，抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用并覆蓋耐藥菌感染，可 以選擇抗革蘭陰性菌的β內(nèi)酰胺類與糖肽類抗菌藥物聯(lián)合。

3.抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用:對(duì)免疫功能受損及 MDRO 感染的高風(fēng)險(xiǎn)患兒，建議采用 經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，早期使用經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物覆蓋 MRSA 和耐藥的革蘭 陰性菌，可選擇β內(nèi)酰胺或β內(nèi)酰胺類抗菌藥物和β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑 與糖肽類或氨基糖苷類聯(lián)合使用。對(duì)于免疫缺陷的危重患兒，有時(shí)聯(lián)合治療是 為了覆蓋不同的病原體;對(duì)于免疫功能正?；驘o(wú) MDRO 感染者，不建議聯(lián)合 應(yīng)用多種抗菌藥物針對(duì)同一病原體(B 族鏈球菌除外)。對(duì)于器械相關(guān)感染、 腸球菌性心內(nèi)膜炎、葡萄球菌性心內(nèi)膜炎、B 組鏈球菌膿毒癥和耐碳青霉烯類 腸桿菌科感染，聯(lián)合用藥既是協(xié)同作用，也是最終靶向治療。

(二)ADE 治療

1.基本流程(圖 1):ADE 治療是指基于細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及臨床治療反應(yīng)，更換 廣譜抗菌藥物為窄譜抗菌藥物或靶向治療藥物的策略。ADE 治療的核心是既要 保證療效，又要最大可能減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生和抗菌藥物不良反應(yīng)。經(jīng)驗(yàn)性抗 菌藥物治療中，一旦明確病原體診斷，依據(jù)病原體證據(jù)實(shí)施 ADE 是安全有效的 抗菌治療策略。初始經(jīng)驗(yàn)性治療開始后 48 h 內(nèi)要進(jìn)行評(píng)估，若病原體明確， 應(yīng)考慮根據(jù)相關(guān)指南實(shí)施 ADE。某些情況下病原體檢測(cè)雖陽(yáng)性，但由于標(biāo)本采 集不規(guī)范導(dǎo)致污染或開放部位采集標(biāo)本不能除外定植等情況下(如呼吸道標(biāo) 本)，需要醫(yī)生根據(jù)臨床實(shí)際作出判斷，若與感染不相關(guān)則需要重新評(píng)估病原 體。存在 MDRO、非發(fā)酵革蘭陰性桿菌感染時(shí)，需謹(jǐn)慎選擇降階梯策略。病原 體檢測(cè)陰性，應(yīng)重新考慮感染的診斷，非感染性疾病合并感染風(fēng)險(xiǎn)低即?？咕?藥物;不能除外感染者，則應(yīng)進(jìn)行反復(fù)評(píng)估;臨床改善者，若 24~48 h 培養(yǎng)陰 性或快速檢測(cè)病原體陰性(需注意假陰性)，則可縮窄抗菌譜;臨床無(wú)改善 者，抗菌藥物不降級(jí)甚至考慮升級(jí)治療，注意有無(wú)真菌感染、非典型病原體等 其他病原體感染、耐藥菌感染或病灶是否清除等。原發(fā)性免疫缺陷病患兒的降 階梯治療策略為當(dāng)已知致病菌及其抗菌藥物敏感性，且臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)時(shí)，應(yīng)改 用窄譜敏感抗菌藥物進(jìn)行治療。發(fā)熱伴粒細(xì)胞缺乏患兒對(duì)經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療 有良好反應(yīng)，且 24~72 h 后沒有檢測(cè)出特定的致病菌，建議停止雙重覆蓋革蘭 陰性菌抗菌藥物或停止經(jīng)驗(yàn)性糖肽類抗菌藥物的應(yīng)用。對(duì)于血培養(yǎng) 48 h 后呈 陰性、至少 24 h 未發(fā)熱、有骨髓恢復(fù)跡象的患兒，應(yīng)停止使用經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥 物。在沒有微生物學(xué)感染的低風(fēng)險(xiǎn)患兒中，對(duì)于那些已經(jīng)不發(fā)熱至少 24 h 的 患兒，考慮在 72 h 停止抗菌藥物治療，而不必考慮骨髓恢復(fù)與否。

2.ADE 治療的每日評(píng)估:危重患兒初始使用抗菌藥物后，每日進(jìn)行評(píng)估(臨床 表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查)是必要的。包括判斷是否感染、盡早明確病原體、判斷抗 菌藥物療效。若病原體明確可以盡早降階梯治療，病原體不明確時(shí)則需要根據(jù) 臨床療效、是否度過(guò)危險(xiǎn)期、炎癥標(biāo)志物水平、耐藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等綜合判斷何時(shí) 降階梯、何時(shí)升階梯、何時(shí)更換藥物以及何時(shí)應(yīng)該停藥。降鈣素原、CRP 及白 細(xì)胞介素 6 檢測(cè)等在判斷感染是否控制及是否停用抗菌藥物方面也具有重要參 考價(jià)值。

3.嚴(yán)重感染的治療過(guò)程:不同類型的感染所需抗菌藥物的療程有所不同，臨床 上難以統(tǒng)一規(guī)定，但短療程是目前普遍的共識(shí)。通常根據(jù)臨床表現(xiàn)、病原體特 性及是否耐藥、病灶特點(diǎn)及是否清除、機(jī)體免疫特點(diǎn)等綜合考慮，多數(shù)情況下 5~7 d 的療程足夠。相關(guān)指南與共識(shí)均強(qiáng)調(diào)療程的確定需基于病原體檢測(cè)結(jié)果

和患兒的臨床表現(xiàn)是否好轉(zhuǎn)。2016 年美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)對(duì)呼吸機(jī)及醫(yī)療機(jī)構(gòu)相 關(guān)性肺炎的療程認(rèn)定為 7 d。同時(shí)提出患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室 檢測(cè)(如 CRP、降鈣素原)的好轉(zhuǎn)是短療程的基礎(chǔ)，有關(guān)兒童膿毒癥和膿毒性 休克的診療亦有同樣的推薦。

五、PK/PD 優(yōu)化抗菌藥物使用策略

PK/PD 參數(shù)可以更準(zhǔn)確地反映抗菌藥物在體內(nèi)作用的時(shí)間過(guò)程，PK/PD 靶值 與藥物療效相關(guān)。根據(jù) PK/PD 理論制定給藥方案，可提高病原體清除率及臨床 療效并防止細(xì)菌耐藥。在膿毒癥期間，一些病理生理變化可能會(huì)改變藥物的藥 代動(dòng)力學(xué)。這些變化包括腎清除率增加、分布容積改變、毛細(xì)血管滲漏、組織 穿透和肝、腎功能障礙、液體轉(zhuǎn)移、藥物吸收、藥物代謝和蛋白質(zhì)結(jié)合改變。 1.根據(jù) PK/PD 選擇恰當(dāng)?shù)膭┝俊㈩l次和輸注方式:抗菌藥物根據(jù)作用特點(diǎn)分為 時(shí)間依賴性和濃度依賴性藥物，根據(jù)時(shí)間依賴性藥物的 PK/PD 特點(diǎn)，如β內(nèi)酰 胺類抗菌藥，在日劑量不變的前提下，增加給藥次數(shù)、縮短給藥間隔，可提高 游離血藥濃度達(dá)到或超過(guò)最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)持續(xù)時(shí)間占 2 次給藥間期的百分比(%T>MIC)，以 增加療效;對(duì)于時(shí)間依賴性抗菌藥物，延長(zhǎng)輸注時(shí)間也是提高%T>MIC 的 1 種 方式，包括延長(zhǎng)單次藥物的輸注時(shí)間和持續(xù)輸注。持續(xù)輸注為將藥物日劑量在 24 h 內(nèi)勻速輸注。延長(zhǎng)輸注必須考慮藥物配制后的穩(wěn)定性，影響穩(wěn)定性的因素 包括藥物濃度、溶媒、輸注裝置及溫度等。而濃度依賴性藥物在日劑量相同的 情況下，更應(yīng)采取增加單次劑量，減少給藥頻次的策略，以提高峰濃度與最低 抑菌濃度的比值，從而達(dá)到減毒增效的目的。

2.持續(xù)腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)和 體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO):CRRT 及 ECMO 期間某些抗菌藥物有效濃度會(huì)發(fā)生改變，不同抗菌藥物的劑量有不同調(diào) 整策略。

3.治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM):在 PK 原理指導(dǎo) 下，定量測(cè)定患兒體液中藥物濃度，以藥物治療窗為基準(zhǔn)，設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方 案，以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，提高療效，避免或減少藥物不良反應(yīng)。 六、藥物不良反應(yīng)及藥物相關(guān)重要臟器損傷判斷 抗菌藥物與許多不良藥物事件相關(guān)，包括過(guò)敏反應(yīng)、終末器官毒性作用、耐藥 微生物和艱難梭菌的繼發(fā)感染等。成年住院患者中抗菌藥物相關(guān)的不良反應(yīng)報(bào) 道，抗菌藥物治療每增加 10 d，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加 3%。 1.過(guò)敏反應(yīng):包括皮疹、過(guò)敏性休克、血清病型反應(yīng)、藥物熱、溶血性貧血 等。包括I、II、III及IV型反應(yīng)?？咕幰鸬乃侔l(fā)型超敏反應(yīng)按 2020 版世 界過(guò)敏反應(yīng)組織的指南進(jìn)行評(píng)估和處理，其他類型的超敏反應(yīng)依據(jù)具體類型和 臨床表現(xiàn)進(jìn)行處理。

2.藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI):是指各類抗菌藥物及其 代謝產(chǎn)物所誘發(fā)的肝損傷。DILI 診斷是排除性診斷，全面、細(xì)致地追溯可疑用 藥史和除外其他肝損傷的病因?qū)υ\斷至關(guān)重要。臨床多采用 Roussel Ucloof 因果關(guān)系評(píng)估法評(píng)估藥物應(yīng)用與肝損傷的因果關(guān)系。較為嚴(yán)重的 DILI 應(yīng)立即停 藥，密切監(jiān)測(cè)病情，并依據(jù)臨床 DILI 類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煛?nbsp;3.藥物性腎損傷:指藥物導(dǎo)致的新發(fā)腎損傷或者在原有腎損傷基礎(chǔ)上出現(xiàn)的腎 損傷加重。常見類型包括急性間質(zhì)性腎炎和急性腎小管壞死?？咕幬锵嚓P(guān)性

腎損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照 2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織的急性腎損傷診斷標(biāo) 準(zhǔn)。抗菌藥物使用期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能變化;盡量避免在存在腎損傷高風(fēng)險(xiǎn) 患兒應(yīng)用腎毒性抗菌藥，盡量避免多種腎毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用;應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥 濃度，并依據(jù)患兒肌酐清除率調(diào)整抗菌藥給藥方案;一旦發(fā)生急性腎損傷，應(yīng) 立即停用相關(guān)抗菌藥物，積極對(duì)癥治療，必要時(shí)行腎臟替代治療。 4.其他系統(tǒng)的不良反應(yīng):抗菌藥物還可以引起胃腸道、神經(jīng)、血液、心血管等 系統(tǒng)的不良反應(yīng)，應(yīng)依據(jù)臨床表現(xiàn)類型、嚴(yán)重程度，給予停用或更換抗菌藥物 以及對(duì)癥治療。

七、超說(shuō)明書使用建議

隨著耐藥菌尤其是 MDRO 的增加，PICU 內(nèi)的抗菌藥物超說(shuō)明書使用現(xiàn)象日益 突出。但抗菌藥物超說(shuō)明書的使用現(xiàn)狀不容樂(lè)觀，存在給藥錯(cuò)誤、不良反應(yīng)較 多等諸多問(wèn)題。超說(shuō)明書用藥須充分基于倫理和科學(xué)原則，并獲取相關(guān)指導(dǎo)及 批準(zhǔn);權(quán)衡患兒獲益與風(fēng)險(xiǎn)，遵循無(wú)替代、有證據(jù)、非試驗(yàn)、獲批準(zhǔn)、有知 情、可監(jiān)控等原則。各醫(yī)院應(yīng)根據(jù)國(guó)家政策法規(guī)，結(jié)合自己醫(yī)院的實(shí)際進(jìn)行抗 菌藥物超說(shuō)明書使用的管理。

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