一、臨床表現
DMD 是臨床最常見的抗肌萎縮蛋白病,也是兒童常見的遺傳病之一,全球男性中 發(fā)病率為(6.1~19.5)/10 萬,浙江省新生兒篩查結果為 1/4 560。DMD 起病前 主要表現為運動發(fā)育延遲,獨走年齡較同齡兒晚,多在 3~5 歲起病、7 歲后加速 進展、9~12 歲喪失獨走能力,通氣支持下預期平均壽命可達 30 歲左右。根據患 兒肢體無力程度、伴隨的其他器官系統損傷情況和病情進展可分為 5 個階段,分 別是癥狀前期、早期獨走期、晚期獨走期、早期不能獨走期以及晚期不能獨走期。 BMD 患病率 2.38/10 萬,發(fā)病率 5.42/10 萬,BMD 起病遲,進展緩慢,生存時 間較長。大部分患者 5 歲后起病,16 歲以前不喪失行走能力,50 歲左右死亡。輕
者沒有明顯肌無力、肌萎縮或僅有高肌酸激酶血癥,可表現為運動后肌肉痛、運動 不耐受等,重者與 DMD 臨床表現類似。
少數早期診斷為 DMD 的患兒,可在 13~16 歲喪失獨走能力,屬于 IMD,臨床表 現較經典 DMD 輕,但比經典 BMD 重。
二、康復評定
在《國際功能、殘疾和健康分類(兒童和青少年版)》(International Classification of Functioning, Disability and Health for Children and Youth,ICF-CY)的框架下,對抗肌萎縮蛋白病結構和功能、活動能力、社會活 動參與度進行系統準確評定可以了解功能狀態(tài)、指導治療、判斷療效、預測功能變 化。評定的內容盡量保持一致,如果疾病進展迅速或有特定臨床需要,可根據需要 增加評定次數、調整評定項目。
(一)結構和功能評定
1.肌力評定:建議采用徒手肌力檢查、改良 11 級評定法或英國醫(yī)學研究學會 (medical research council, MRC)制定的 MRC 肌力評定量表評定肌力,半 年評定 1 次。手持式肌力測定儀在 DMD 患兒中具有良好的信度。 2.關節(jié)活動度評定:DMD 患兒關節(jié)攣縮出現的先后順序有一定的規(guī)律,在獨走期 以下肢的踝、膝、髖關節(jié)為主,在不能行走期上肢的肩、肘、腕和指間關節(jié)也逐漸 受累。關節(jié)活動度的測量主要是通過量角器測定各關節(jié)的主動和被動活動范圍,每 半年評定 1 次。
3.脊柱姿勢和骨骼評定:DMD 及 BMD 患兒呈現一定特征的姿勢體態(tài),行走時會 呈現腰腹部前凸、鴨步、足尖走路等異常姿勢,可通過臥位、坐位、站立、行走等 不同的體位進行觀察和評定。異常姿勢的篩查可進行 Adam 試驗,如果發(fā)現異常 或因其他原因不能判斷時(例如肥胖兒童)需行全脊柱 X 線片檢查測定 Cobb 角。DMD 患兒骨骼未成熟者應每半年行全脊柱 X 線片檢查,骨骼成熟者每年行全 脊柱 X 線片檢查,20°或更大的彎曲度應確保骨科醫(yī)生參與評定并確定進一步治療 方案。
4.心臟功能評定:抗肌萎縮蛋白病患兒存在心臟損傷風險,78%的 DMD 患兒在 6 歲前出現心電圖異常,心臟磁共振成像顯示 72%的患者存在心肌纖維化。建議在 診斷時行體格檢查、心電圖和影像學評定。10 歲前應每年行心臟評定,≥10 歲無 癥狀者至少每年評定 1 次,出現心力衰竭癥狀或影像學異常時,需聯合心臟病學 專家并酌情增加評定頻率。合作的患兒首選心臟磁共振成像檢查,對于小年齡(7
歲以下)、不能合作的、病情嚴重或其他原因不適合磁共振成像檢查的患兒仍然推 薦超聲檢查。常規(guī)心電圖異常時,應行動態(tài)心電圖監(jiān)測。心臟損傷在 BMD 中發(fā)病 率很高,約 72%的 BMD 患者存在心肌病,超聲顯示 60%~70%的亞臨床或輕型 BMD 患者(平均年齡 18 歲)有心臟受累跡象,部分 BMD 患者表現為嚴重擴張 型心肌病,診斷后每年行心電圖和超聲監(jiān)測。
5.肺功能評定:患兒應在 5~6 歲時行肺功能評定。獨走期建議每年評定用力肺活 量(forced vital capacity, FVC);不能獨走期最少半年評定 1 次 FVC、最大 吸氣壓力(maximum inspiratory pressure, MIP)、最大呼氣壓力 (maximum expiratory pressure, MEP)和脈搏血氧飽和度(saturation of pulse oxygen,SpO 2 )。而對于喪失行動能力、FVC<0.8 預計值且接受輔助 氣道清理或通氣支持的患兒,每 3~6 個月評定 1 次。有睡眠呼吸紊亂癥狀的患兒 應該每年進行呼吸睡眠監(jiān)測。
(二)活動能力評定
1.功能計時測試:建議 6 min 步行試驗、臥立位時間測試、四階梯試驗時間測試 及 10 m 跑或走時間測試等用于步行功能和有氧運動能力的評價,尤其對學齡前患 兒病情進展監(jiān)測更有幫助。
2.量表評定:推薦運動功能測量表(motor function measure scale, MFM) 作為通用的運動功能評定工具,根據年齡選用 MFM-32(適用于 6~60 歲)或 MFM-20(適用于 2~7 歲)。也可選用 Bayley-III嬰兒發(fā)育量表 、格里菲斯發(fā)育 評估量表中文版(Griffiths Development Scales‐Chinese,GDS-C)、粗大運 動功能評定等用于運動功能的評定。根據不同的病程和功能狀態(tài)有側重地選用評定 工具,北極星移動評價量表(north star ambulatory assessment,NSAA)適 用于 3 歲以上可步行患兒運動功能的評定,也可用 Vignos 下肢功能量表評定下肢 功能;可以使用 Brooke 上肢功能量表或 Egen Klassification 量表評定上肢功 能;選用 Carroll 上肢功能試驗(upper extremities functional test,UEFT)或 九孔柱測試(nine-hole peg test,NHPT)評定手操作功能。 (三)社會活動參與度評定 1.日常生活活動能力評定:建議使用適合我國經濟文化背景的嬰兒-初中學生社會 生活能力量表評定 6 月齡~15 歲患兒社會生活能力;還可以選用改良 Barthel 指 數評分法進行基礎性日常生活活動能力和工具性日常生活活動能力的評定。有條件 也可選用兒童功能獨立性測定(pediatric functional independence measure,
WeeFIM)、兒童健康問卷、兒科殘疾評定指數(pediatric evaluation of disability index, PEDI)等用于日常生活活動能力的評定。 2.生活質量評定:建議采用兒童生活質量問卷神經肌肉模組或神經肌肉疾病問卷每 年對患兒進行 1 次生活質量評定。
(四)其他評定
1.認知、言語、心理評定:部分 DMD 患兒可以共患認知和語言功能障礙、情緒或 行為失調、孤獨癥譜系障礙樣表現、注意缺陷多動障礙和焦慮抑郁等,根據共患的 功能異常選用韋氏智力量表、Gesell 發(fā)育量表、GDS-C、孤獨癥診斷觀察量表、 注意缺陷多動障礙評定量表(Swanson Nolan and Pelham, version IV scale,SNAP-IV)及漢密爾頓焦慮、抑郁量表等評定。
2.營養(yǎng)評定:對 DMD 患兒采用體質指數衡量營養(yǎng)狀況,通常認為 10%~85%是正 常的,如果由于無法測量身高而無法計算體質指數,則應使用年齡的體重百分位 數,不能獨走期患兒身高無法準確測量時,可用身長、尺骨長度和或脛骨長度替 代,建議每 6 個月評定 1 次。
3.吞咽功能評定:吞咽功能障礙一般在 DMD 患兒的早期不能獨走期出現,并逐步 進展,需每半年篩查 1 次呑咽功能。如果篩查陽性或出現以下表現,進餐時間延 長、擔心或已發(fā)生實際窒息事件以及進食或飲水困難等,則應進一步行診斷性評 定。篩查性評定包括吞咽障礙調查、洼田飲水試驗和簡易吞咽激發(fā)試驗。診斷性評 定包括吞咽造影檢查和纖維內窺鏡吞咽功能檢查。
4.疼痛評定:小于 3 歲或不能進行自我評價的患兒可用臉腿活動哭鬧舒適(face, leg, activity,cry,comfort,FLACC)量表,≥3 歲的兒童可用 Wong-Baker 面部表情疼痛分級量表,對于 7 歲以上能自我表述的患兒可用視覺模擬量表 (visual analogue scale, VAS)。
三、康復治療 長期、有效的康復治療能最大限度地維持抗肌萎縮蛋白病患兒殘留的肌肉功能、延 緩運動功能的下降、維持心肺功能,達到減少并發(fā)癥、提高生活質量、延長生命的 目的。診斷明確后早期干預,在 ICF-CY 框架下根據疾病的分期、患兒的功能狀 態(tài)、個人特點和實際需要制定合理的康復計劃,合理利用一切資源,醫(yī)療機構、家 庭、社區(qū)和學校共同參與,多學科綜合管理、定期評定、終身康復治療。 1.肌力訓練及有氧運動:依據疾病分期制定訓練方案。癥狀前期運動發(fā)育遲緩,早 期獨走期逐漸出現步態(tài)及姿勢異常。這兩個階段可以進行主動運動和抗阻運動,日
常進行規(guī)律的可耐受的有氧運動,包括游泳、騎自行車及其他適當的運動,運動強 度控制為亞極量,避免肌肉離心收縮訓練和高強度抗阻運動,鍛煉時需間斷休息, 避免過度勞累。晚期獨走期的患兒異常姿勢明顯,不能跑步,不能上樓梯,可進行 主動運動和抗阻運動,以主動運動為主,可以通過慢走、體操等活動進行有氧訓 練。不能獨走期肌無力逐漸累及上肢,最終累及呼吸肌出現呼吸衰竭,可進行上下 肢平移、關節(jié)主動屈伸等訓練,當上下肢主動運動不能完成時,可進行被動活動, 也可以采用功能性電刺激治療促進肌肉力量恢復,可以通過設備輔助下步行或站立 以維持活動耐力。治療強度一般為每周 5 次,每次 30 min。如患兒運動后 30 min 內出現肢體無力,運動后 24~48 h 出現肌痛、肌紅蛋白尿、肌肉痛性痙攣、 四肢沉重感及長時間的呼吸急促,這些癥狀均提示運動強度過大,應降低運動強 度。 2.關節(jié)活動度訓練:肌肉牽伸和關節(jié)活動度的管理是為了保持肌肉延展性、維持關 節(jié)活動度、預防關節(jié)攣縮。癥狀前期建議對將出現攣縮的部位進行預防性牽伸,主 要是踝關節(jié)。早期獨走期應對存在攣縮的關節(jié)(主要是踝關節(jié))進行牽伸治療,對 即將出現攣縮的關節(jié)進行預防性牽伸。晚期獨走期跟腱攣縮加重,逐漸出現膝關節(jié) 及髖關節(jié)的攣縮,應及時進行牽伸治療。早期不能獨走期下肢關節(jié)的攣縮逐漸加 重,逐漸出現上肢關節(jié)的攣縮,需要同時對上下肢關節(jié)進行牽伸治療。晚期不能獨 走期,強調上肢關節(jié)的牽伸,該期患兒發(fā)生骨質疏松及骨折的機會增加,注意動作 輕揉,牽伸角度需逐漸增加,在此期不建議手術治療緩解上下肢的攣縮,除非需要 緩解疼痛或皮膚破損嚴重,如在此期脊柱側彎仍在進展,建議行后路脊柱融合手 術。牽伸的方法通常包括被動牽伸、主動-助力牽伸、主動姿勢性牽伸等, 有效的 牽伸應該 4~6 d/周,每次牽伸至最大角度維持 10~15 s,每天牽伸 10~20 min。站立和行走也是對牽伸治療的必要補充。 3.輔具使用:建議癥狀前期和早期獨走期在夜間使用踝足矯形器(ankle-foot orthoses, AFO),患兒容易耐受,佩戴時間可從 60 min 起始,直至整夜佩 戴,每周至少佩戴 5 d,因會限制下肢肌肉在行走過程中的代償作用,不推薦行走 時佩戴 AFO。晚期獨走期建議使用膝踝足矯形器(knee-ankle-foot orthoses, KAFO)或輪式助行器增加穩(wěn)定性,以延長站立時間和輔助下的行走時間 ,繼續(xù) 在夜間使用 AFO 。早期不能獨走期的患兒建議使用 KAFO 維持良好的站姿,用坐 位固定、背部及側方支撐、臀部引導和頭部倚靠的輪椅維持良好的坐姿,白天使用 AFO 以延緩踝部攣縮的惡化,使用電動站立-驅動式輪椅可讓患兒實現可移動的站
立,夜間使用手腕或手指夾板。晚期不能獨走期建議使用個體化定制的輪椅輔助維 持坐位,以確保脊柱和骨盆的良好對位對線,必要時使用胸部支具協助軀干支撐和 頸部支具輔助頭控,幫助患兒盡可能獨立完成日常生活相關活動,建議使用電動輪 椅或康復機器人,繼續(xù)使用下肢矯形器,使用定制的手腕和手指夾板 4.姿勢及脊柱的康復:晚期獨走期的患兒可能出現脊柱側彎,根據患兒脊柱側彎類 型輔以運動療法及電刺激療法。因脊柱矯形器會在一定程度上限制患兒的活動,不 利于豎脊肌肌力維持,故在早期不能獨走期及以前階段不推薦脊柱矯形器,可使用 定制的座椅來維持正確的脊柱位置。在獨走期,如果踝關節(jié)攣縮但股四頭肌和伸髖 肌群肌力良好,建議行足部和跟腱手術以改善步態(tài),不建議行臀部和膝蓋有關的干 預措施。不能獨走期一般不手術,對于嚴重的踝關節(jié)攣縮及馬蹄足畸形,僅在患兒 和(或)監(jiān)護人要求下手術治療,以緩解疼痛、便于穿鞋以及將腳放在輪椅腳踏 上,在手術后,仍需在白天使用 AFO 防止攣縮復發(fā)。對于坐姿 Cobb 角大于 30° 的脊柱側彎、尚未達到青春期且未接受皮質類固醇治療的患兒,建議行后路脊柱內 固定和融合術。 5.作業(yè)治療:早期不能獨走期患兒的上肢功能開始受到影響,在關節(jié)牽伸治療的基 礎上應重視手功能訓練。包括以下幾個方面,(1)手精細功能的訓練如學習手工 制作、雕刻、繪畫等運動量小的技藝;(2)感知覺功能訓練;(3)日常生活活 動能力訓練;(4)練習操縱電動輪椅電鈕、計算機鍵盤等輔助設備;(5)環(huán)境 設施的改造等。 6.呼吸功能訓練:早期獨走期的患兒開始出現肺功能受損、肺部感染的風險逐步增 加,呼吸訓練可以改善呼吸肌力量??刹捎靡韵路椒?,(1)肌力訓練可通過吹氣 球、吹蠟燭、大聲朗誦和唱兒歌等游戲完成,也可通過膈肌神經肌肉康復技術來訓 練膈肌;(2)胸廓順應性訓練通過主動或被動的肋間肌牽伸和肋骨活動來完成; (3)咳嗽和排痰訓練,胸部叩擊、胸壁震蕩和體位引流等促進氣道分泌物的清 除。呼吸干預的需求主要發(fā)生在移動功能喪失之后,為了保持肺順應性,當 FVC≤ 0.60 的預測值時,建議每天進行 1~2 次的手動或機械的肺活量訓練。肺功能進一 步下降,肺部感染及呼吸衰竭的風險增加,應加強呼吸功能訓練。肺部感染時,局 部理療可以輔助消炎,常用短波或超短波等治療,建議采用咳痰機輔助排痰。當 FVC<0.50 的預測值,咳嗽峰值流量<270 L/min 或者 MEP<60 cmH 2 O(1 cmH 2 O=0.098 kPa)時,需建議手動和機械輔助咳嗽,SpO 2 <0.95 時需要增 加輔助咳嗽的頻率。當有夜間低通氣或睡眠呼吸障礙的癥狀或體征時[FVC<0.50
的預測值、MIP<60 cmH 2 O 或者清醒狀態(tài)下 SpO 2 <0.95 或者二氧化碳分壓 (partial pressure of carbon dioxide,PCO 2 )>45 mmHg, 1 mmHg=0.133 kPa],建議夜間輔助通氣。如果夜間和白天均有 SpO 2 <0.95、PCO 2 >45 mmHg 或者清醒狀態(tài)下也有呼吸困難,白天也需要輔助呼吸治療。 7.心功能不全的管理:DMD 患兒在左心室射血分數降至 55%以下時建議使用血管 緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑,伴有竇性心動過速的患兒可以聯用 β受體阻滯劑。如出現心律失常、心功能不全、心力衰竭等情況需聯合心血管病醫(yī) 生進行治療。BMD 患兒比 DMD 患兒的癥狀輕,病程發(fā)展較緩慢,有氧訓練可以 有效地提高肌肉營養(yǎng)不良者的肌肉力量和耐力,康復治療可參考 DMD 患兒的癥 狀前期和早期獨走期,要重視心肺功能訓練。 8.吞咽與營養(yǎng):對于存在吞咽障礙的患兒,建議行吞咽訓練,常用的訓練方法如 下,(1)唇功能訓練,加強唇力量,如緊閉口唇練習或縮唇展唇訓練;(2)頰 肌、咀嚼肌功能訓練,如吹氣球、吹口哨和口腔按摩;(3)舌肌運動訓練,如伸 舌頂頰部或舌尖舔口唇;(4)咽收肌運動訓練,如吹吸動作或假聲訓練;(5) 喉上提肌群運動訓練,使患兒頭前伸,使頦下肌伸展 2~3 s,然后在頦下施加阻 力,囑患兒低頭,抬高舌背。也可以通過改變食物的性質、減少一口進食量、減慢 進食速度、使用輔助進食工具以及吞咽咳嗽訓練等改善吞咽功能。存在營養(yǎng)問題的 患兒,應與營養(yǎng)科醫(yī)師共同制定方案,處理營養(yǎng)不良和肥胖,如果存在以下情況中 的一項或多項,(1)體重下降或脫水,(2)營養(yǎng)不良,(3)誤吸,(4)中重 度吞咽障礙,應給予鼻飼,時間長應給予胃造瘺。 9.日常生活活動能力康復:(1)移動障礙康復包括床上翻身和坐起、輪椅轉移。 上肢肌力正常,下肢肌力低下的患兒床邊需添加床欄,輔助患兒翻身、坐起和輪椅 轉移;對于上下肢肌力均低下患兒體位轉移時應給予幫助。(2)進食障礙康復保 證頭、頸、身體等部位的位置;改變食物性質;注意進食速度;手功能障礙患兒應 給予叉、刀代替筷子,將餐具綁在手指間幫助患兒進食;使用防滑墊、吸盆等固定 餐盤不滑走。(3)修飾障礙康復包括洗手和臉、擰毛巾、刷牙、梳頭和修剪指甲 等。梳洗臺高低根據患兒輪椅高度制定,使用電動裝置代替手動裝置。(4)穿 衣、鞋、襪障礙的康復包括穿著寬松、簡便的服裝;選用大的扣子或按扣代替拉鏈 式衣服;避免穿系鞋帶的鞋子。(5)洗澡、如廁康復包括浴室地板使用防滑墊 子;使用長把手式水龍頭;使用長柄海綿刷;坐便器高度與輪椅高低匹配。
10.心理康復:DMD 患兒如共患認知障礙、行為異常和心理疾病等應進行相應的 治療。治療師應與患兒之間建立良好的關系,提升患兒訓練的主動性和積極性。定 期評定患兒的心理狀態(tài),對患兒進行心理疏導,增強戰(zhàn)勝疾病的信心,避免心理行 為問題影響生活質量。對陪護者進行健康教育,改善他們的心理狀態(tài),可以降低患 兒精神壓力,有利于患兒的康復。必要時聯合精神科醫(yī)師共同制定治療方案。 康復是個循序漸進而且漫長的過程,從長遠看,家庭康復是很重要的。需要由專業(yè) 的治療師評估并給予專業(yè)的指導,在家由父母完成康復訓練。家中一些設施也需要 根據患兒情況進行改造,如帶扶手的馬桶、有扶手的墻,有圍欄的床和高度合適的 桌子、椅子等??辜∥s蛋白病患兒是一群需要社會關愛的孩子,學校、社區(qū)和社 會需要給予更多的理解和支持。
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