普拉德-威利（Prader-Willi）綜合癥診斷與治療建議
Parder-Willi綜合癥（PWS）是一種復雜的多系統(tǒng)的遺傳性疾病，因缺乏染色體15q11-q13上經(jīng)父本遺傳的印記基因所致。這種綜合癥有獨特的表型，包括嚴重的新生兒張力減退、早期開始的食欲過剩、病態(tài)肥胖、矮身高、性腺機能減退、學習無能、行為問題，以及有嚴重后果的以及病人、家庭與醫(yī)生難以處理的的精神病表型。美國早期的發(fā)病率估價為1/8000-20000，最近在歐洲和澳大利亞的流行病學調查估計，出生發(fā)病率的下限為1/30000，人群發(fā)生率為1/50000。最近的調查強調該疾病的高發(fā)病率，以及自然疾病史期間發(fā)病與死亡的不同病因。顯然需要多學科綜合方法促進及早診斷和最佳的處理，以改善生活質量，預防并發(fā)癥，延長壽命。
本文所總結的臨床實踐指南是最近舉行的PWS疾病全面治療處理專家會議的結果，也根據(jù)積累的專家經(jīng)驗，在原有基礎上強調了內科和行為/精神病學的處理。由于篇幅所限，本建議未包括PWS兒童和成年人的教育、職業(yè)、社會與性問題的討論意見，讀者可參考其它資料。
診斷問題
雖然依據(jù)很明確的臨床診斷標準，甚至在新生兒期就可容易地作出診斷，但分子學方法的發(fā)展與應用提示，為證實診斷必須由具有適當資質的實驗室進行遺傳學檢驗。
在最近10年來，診斷的年齡已顯著減小，現(xiàn)在大多數(shù)的病例是在生命的第一個月診斷的。這樣就可更早地開始治療，特別是通過預防肥胖而減輕病狀，不僅提高了病人的生活質量，而且也減少家庭和醫(yī)務人員的負擔。
定義
PWS是因缺乏父本染色體15q11-q13基因表達而致的疾病。在這個區(qū)域的PWS候選基因為印記基因，來自母本的染色體基因為沉默基因。如果父本等位基因存在缺陷、缺失或沉默，即出現(xiàn)PWS。75%的PWS病例為染色體15q11-q13缺失（根據(jù)近端的斷點不同分為I型或II型）,母親的單親二體(uniparental disomy UPD)占24%，印記錯誤占1%（因此15%的病例為散發(fā)或印記中心微缺失），而父本染色體易位不足1%。
遺傳學檢驗方法
使用外周血液淋巴細胞證實診斷和鑒別遺傳亞型的方法有多種。因為根據(jù)雙親源，印記基因可證實不同的DNA甲基化，所以PWS病人由于缺乏父本源而僅有母本印記。DNA甲基化分析是唯一的檢測方法，能夠證實或否定PWS的診斷。因此，應該成為初步分析的特定選擇。對SNURF-SNRPN基因座進行DNA甲基化特異分析的方法應用最為普遍。該分析不需要雙親的樣本，如果DNA甲基化分析表明僅存在母親的模式，那么就證實了PWS。然后下一步是確定基因分型和適當?shù)倪z傳咨詢，特別是存在再現(xiàn)風險的情況下。
熒光原位雜交分析（FISH）具有僅需要淵源者一個樣本來檢測PWS患者染色體15q11-q13缺失的優(yōu)點。染色體高分辨率分析僅可檢測出60%的染色體中間缺失，使用這種方法也可檢測出染色體易位或重排。FISH或核型分析陰性并不能排除診斷，在這種情況下應當首先繼之以DNA染色體分析。此外，Angelmen綜合癥也可能出現(xiàn)新生兒張力減退，所以僅FISH可能導致錯誤的診斷，因為這種方法將檢測母親的15q11-q13缺失。
如果后來的DNA甲基化分析為PWS陽性，那么應對淵源者和病人進行DNA多態(tài)性分析，來區(qū)別母親UPD和印記缺失。對于印記缺失的病人，要在專門實驗室進一步分析，看是否存在印記中心的缺失。印記中心缺失兒童的家庭中，如果父親是印記中心缺失的攜帶者，將有50%的再現(xiàn)風險。在染色體易位病例情況下，再現(xiàn)風險達10%。在其它類型組，再現(xiàn)風險與一般人群相同。
在將來，甲基化特異多重捆綁PCR擴增新方法的應用更為廣泛，因為在一種方法中結合了定量和DNA甲基化分析，因此能夠將PWS和UPDs和IDs區(qū)分開來，以及提供近似大小的缺失。
基因型與表型的關系
在PWS染色體區(qū)域也存在個別的雙等位基因以及母本、父本印記基因的表達，它們相對不足或過度表達可能解釋了愈加認識到的基因型-表型之間的關系，例如I型和II型缺失之間和缺失與UPD之間的差異，特別是色素減退主要可見于缺失的兒童。與缺失病人相比，UPD患者面部表型特征的出現(xiàn)不太一致，精神病的風險增加，但言辭智力的得分較高，適應性不良行為較少。缺失更多的I型病人，其智力、學習成績以及行為和心理問題似乎較II型缺失或UPD更差。是否能夠和如何根據(jù)基因型將這些差異應用到個體化治療處理中去尚需很多的研究工作。
出生前的診斷
出生前的診斷很少，但在理論上，胎兒運動減少和羊水過多情況可能為疑似病例，可對絨毛膜取樣和羊膜穿刺的樣本進行遺傳學檢驗。FISH分析可容易地看到這些組織中的缺失，但對UPD和IDs則必須DNA甲基化分析。然而，做DNA甲基化分析的少數(shù)臨床實驗室難以使用絨毛膜取樣的樣本，因為這種組織中甲基化作用過低。由于缺失引起的倫理學問題，將來方法的引入，例如比較陣列基因組雜交，可能會應用于PWS的出生前診斷。
出生后診斷
在生命期間存在顯著的臨床可變性，由出生到成年所出現(xiàn)的表型說明，引起懷疑診斷的臨床特征取決于病人的年齡（表1）。在出生后第一個月PWS的診斷特別有用，對嚴重的和無法解釋的肌肉張力減退的所有嬰兒，都應認為是PWS。此外，存在薄上唇、杏仁眼、肢端過?。ǘ淌帜_）和生殖器發(fā)育不全進一步加強了臨床診斷，并應由遺傳學檢驗所證實。在兒童期，無學習能力的非常肥胖的兒童不應做PWS遺傳學檢驗，但生長速度下降、有特異畸形特征和新生兒張力減退史是進行初始檢驗的有力指證。最后，對于除了肥胖和性腺成熟延遲或不完全之外，表型不太明顯而有行為和心理問題的青少年和成年人也應考慮遺傳學檢驗。值得注意的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)缺少初期表型的核心特征：張力減退、生長停滯、男孩睪丸未降到陰囊的，與PWS的遺傳陰性相關。
鑒別診斷
對于PWS檢驗呈陰性的病人應當檢查與PWS或PWS樣特征相關的其它染色體缺失、重復和單基因缺失的可能性。其它的遺傳性肥胖綜合癥，例如與認知缺陷有關的Bardet- Biedel綜合癥和脆性X綜合癥，有時可能引起臨床混淆。在Bardet- Biedel綜合癥，雖然在6-8歲前視覺缺陷通常不出現(xiàn)，但其他的表型，例如多指（2/3的病例）、短指畸形和高腭穹可輔助于早期診斷。
嬰兒期的治療處理
管飼
在歷史上，許多新生兒和嬰兒因為嚴重張力減退和吸允不良導致FTT（定義為體重或BMI跨百分位數(shù)區(qū)間下降），需要管飼2個月以上。因為在理論上，管飼使說話問題更加惡化，所以是強制性的管飼，還是只在加強和持續(xù)看護無效后使用的最佳喂養(yǎng)方案迄今尚無共識。非PWS嬰兒在2歲前體重過多增長對代謝和心血管的長期有害影響提示，應小心FTT的PWS嬰兒的食物過量。
隱睪病
出生時80%的男性存在隱睪癥。和非PWS男孩一樣，理想的是在第一年或第二年進行睪丸固定術，特別是因為存在原發(fā)性和中樞性性功能減退證據(jù)。報告有睪丸癌的PWS病例極為少見。如果延遲到較大年齡，由于陰囊發(fā)育不全和肥胖的出現(xiàn)將加大手術難度，并可能需要重復手術干涉。
運動計劃
PWS兒童肌肉張力減退，肌肉數(shù)量減少，精神運動延遲，運動性活動減少， I型和II型肌纖維大小的可變性也增加，在活組織檢查中可見依賴于運動的II型纖維萎縮。由理療醫(yī)生教授和監(jiān)督并由父母堅持訓練計劃（例如較早開始行走）已使用多年，雖無證據(jù)基礎，但似乎是明智的，特別是在與GH治療相結合時。為了消除PWS嬰兒在生命最初幾年的活動中因張力減退而不能克服重力的問題，必須進行特殊的訓練計劃。這幾年是運動能力發(fā)育和技能獲得的特別敏感期，對于認知和社交發(fā)育有重要的作用。雖然張力減退隨年齡增長而改善，但和肌肉數(shù)量的減少一起長期存在而進入成年期。因此運動應為日常生活的一部分。
兒童期的說話能力和語言治療也是重要的，以醫(yī)治損害的咬合和語言習得過程中發(fā)育事件的延遲。
父母指導
及早的診斷也為父母、家庭、照料者以及其它保健專業(yè)人員的培訓提供了機會，對病人給以社會的、心理學的和教育的支持。此外，在世界范圍內來自病人與家庭協(xié)會的支持也日益增多。
飲食過多、肥胖及其并發(fā)癥的治療處理
PWS有兩個典型的階段：1）進食困難和常發(fā)生的FTT；2）導致肥胖的飲食過多的開始。第一個階段在出生至嬰兒早期出現(xiàn)，這時PWS嬰兒有中樞性張力減退，吸允能力很差，常常需要管飼。第二階段在1-6歲開始，通常在2-4歲。最近的自然病史檢查提出了更為復雜的進展過程，得出4個主要的營養(yǎng)階段，前兩個階段還具有亞時相。不是所有的PWS個體都必定經(jīng)過所有的階段和亞時相，使用GH可使其發(fā)生進一步的變化。
第三階段的開始相當可變，其出現(xiàn)早在3歲或晚至15歲，是PWS的典型階段，具有強烈的食物搜尋和飽食感顯著下降的表現(xiàn)。與非PWS者相比，處于第三階段的PWS病人停止進餐很晚，要消除饑餓需要比非PWS患者更多的熱量攝入。在前一餐之后又過早的饑餓。如果自由獲取食物的話，病人消費的食物為對照組的3倍，盡管在胃排空延遲的情況下這種現(xiàn)象仍然出現(xiàn)。最近的功能性神經(jīng)圖像研究支持，在幾個皮質邊緣區(qū)域存在對食物攝入的飽食反應異常。
在第四階段，病人個體的食欲仍然在增長，但并不像以前那樣強烈和堅定，并且似乎僅在30歲以后的成年個體亞組存在。
在食欲過盛的PWS病人死后的下丘腦，發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)解剖學的異常，特別是催產(chǎn)素細胞數(shù)量低，而且在圖像研究中越來越多地看到腦的結構缺陷，這也可能是認知和行為問題的原因。此外，PWS病人在食物攝取后提高食欲的胃源激素-格瑞林（ghrelin）血漿濃度下降，但在禁食和餐后顯著升高。雖然生長激素抑制素強烈抑制PWS病人的格瑞林濃度，卻不降低食欲，而最近的研究也發(fā)現(xiàn)長期服用長效生長激素抑制素類似物無益于PWS病人的體重或食欲。此外，PWS病人的減退食欲的胃腸激素胰腺多肽水平下降。
肥胖的處理包括及早建立低熱量的平衡飲食習慣、規(guī)律運動、嚴格監(jiān)督、限制食物和錢（符合法律和倫理義務）的環(huán)境控制，以及病人和家庭的心理與行為的咨詢。甚至在嬰兒期，就有必要盡早與父母討論飲食過多的必然后果，通過他們設置嚴格的食物控制環(huán)境，努力防止肥胖。在每次就診時應反復強調這一點。
雖然已有幾項發(fā)表的安慰劑對照研究，但包括現(xiàn)有的食欲減退藥物都無益于食欲過盛的治療。關于最新藥物的可能效果，例如內源性大麻素拮抗劑有待于在PWS病人進行研究，但在這類病人中要仔細監(jiān)測精神病學副作用的問題。限制性的減肥手術（bariatric surgery），例如胃囊?guī)g或胃旁路術也未能夠減少飲食過多或達到長期的體重下降，并且還與不可接受的發(fā)病率和死亡率有關。盡管某些使用膽胰轉流術的研究報告了對減體重有效，但由于腸內吸收不良常常出現(xiàn)并發(fā)癥。重要的是，不清楚手術后的結果是否為食物環(huán)境變化所引起。
約25%的PWS成年人在平均年齡20歲時開始出現(xiàn)2型糖尿病。雖然尚無數(shù)據(jù)，但從邏輯上分析，糖尿病的處理包括降體重和增加運動、使用與非PWS肥胖糖尿病患者一樣的治療藥物，例如，開始以胰島素激活藥物，如甲福明二甲雙胍或噻唑烷二酮，在需要時使用胰島素。
身體組成研究表明，PWS病人由嬰兒至成年期間脂肪增加、肌肉減少。有趣的是，磁共振成像發(fā)現(xiàn)兩性別的非糖尿病PWS成年人的內臟脂肪相對減少。這種情況可解釋為，在PWS病人總體肥胖的情況下，血內胰島素水平不足和甘油三酯正常水平保持了胰島素的敏感性和脂聯(lián)素水平保護性升高。因此，所需要的降脂治療可能比預期的要少。在38%的成年人可能出現(xiàn)高血壓，但在兒童并不普遍。尚無特定藥物優(yōu)勢的報告。
PWS病人因肥胖、嗜睡和持久的肌緊張不良，身體活動顯著下降。由于身體組成異常，相對于身體大小的安靜代謝率下降。因此，24小時能量消耗減少。增加身體活動和運動計劃有益于改善PWS病人的身體組成。
PWS成年人通常因與肥胖有關的心肺衰竭、阻塞性和中樞性呼吸暫停而惡化的肺源性心臟病、由皮膚感染引起的敗血病、肺炎而死亡，這些病癥在青少年至20s、30s及以后均可見。對于嚴重肥胖的個體，有必要與心臟病專家和肺病專家會診。連續(xù)的正氣壓和鼻間歇正壓通氣可能有益，但氧的使用應當慎重，因為存在慢性缺氧逆轉的通氣不足的風險。及早進行分級運動是心肺康復的重要組成部分。
最近的流行病學調查也強調了由于快速進食而窒息（死亡者的8%，特別是在臨時無人監(jiān)督的病人）和因吃的過多而胃壞死與破裂的風險（死亡者的2%）。后者可能在缺少通常的臨床癥狀下出現(xiàn)。對于腹痛、嘔吐或厭食應當以較低閾值的緊急成像和外科探查進行詳細和快速的評估。
生長和GH治療
生長和GH狀態(tài)
普遍可見輕微的出生前生長延遲，出生體重的SD分值中位數(shù)為-1.37（范圍在-2.81至+0.15），20%的患者SDS小于-2.0；出生身長的SDS中位數(shù)為-0.46（-2.14至+1.40）。早產(chǎn)和過期分娩均為常見，在某些研究中報告，約1/3的病例早或晚3周以上分娩。
出生后，因為缺乏青春期生長突增而加劇的GH分泌不足，幾乎都出現(xiàn)矮身高，特別是在第二年。在一項多國大樣本組群研究中，1135名身高SDS中位數(shù)為-2.2（-4.1至-0.3）的PWS兒童在年齡中位數(shù)6.4歲（1.3至12.9歲）時開始以GH治療，大部分兒童和許多成年患者血清IGF-I水平下降。GH自發(fā)分泌減少，70%的兒童刺激試驗中的GH峰低于10ug/l，PWS成年人刺激試驗的GH分泌較肥胖對照組低，但是，因為無嚴重肥胖者的參考值范圍，所以嚴重GH缺乏的精確發(fā)生率尚不清楚。專家們一致認為，了解GH狀態(tài)對于估價不同治療效果可能具有重要作用。依我們的經(jīng)驗，身高速度不能反應PWS兒童的GH狀態(tài)，特別是在肥胖的情況下。因此，我們贊成在GH治療前無需先做刺激試驗，但如果已經(jīng)做了可能是也有益的。平均自然的成年身高為男162cm、女150cm；在德國組群樣本分別159cm和149cm。
兒童的GH治療
對PWS兒童進行GH治療的目的是改善兒童期的生長、成年身高和身體組成。在使用目前推薦的1.0mg/m2/d劑量的隨機對照研究中，身高和生長速度顯著增長，并在GH治療的第一年中體脂百分位下降，第二年穩(wěn)定。與未治療的PWS兒童相比，在2年治療中的第一年瘦體重顯著增加。開始2年GH治療后，再以1.0-1.5mg/m2/d劑量進行2年的治療繼續(xù)出現(xiàn)對身體組成有益的作用，但是使用減小的0.3mg/m2/d劑量則無效果。這就說明，身體組成改善的保持至少需要1.0mg/m2/d的劑量。所有劑量的GH都能繼續(xù)改善骨礦物質密度。僅有很少的研究報告成年身高。在Kabi國際生長研究的數(shù)據(jù)庫中，33名病人（21男，12女）達到了成年身高，其中的2/3病人的身高在-2SDS以上；在平均治療時間8.4年后，成年身高的中位數(shù)為-1SDS。在最近的一項包括21名成年人（13男，8女）的報告中，平均GH治療7.9年后成年身高中位數(shù)為-0.3SDS。不管GH劑量如何，在最初2年治療中所出現(xiàn)的力量和靈活性的改善都能夠得以保持。在GH治療期間的這些改善可能提高生活質量，降低抑郁。
據(jù)報告，PWS兒童也存在甲狀腺機能減退，可能為中樞性的也可能為外周性的，所以，應當在GH治療開始和之中測量TSH、自由T4和T3來篩查。如果存在則建議進行替代治療。
早在2歲時開始GH治療的益處已經(jīng)確定，而關于在6個月和12個月之間開始治療有其它益處的證據(jù)越來越多，特別是對運動發(fā)育、肌肉、頭圍以及可能的認知的益處。在美國及早治療可能是困難的，因為GH的治療僅可針對矮身高。在歐洲，生長延遲不是PWS兒童開始GH治療的必須條件。
自2002年10月以來，已經(jīng)發(fā)表了幾篇關于PWS嬰兒和兒童意外死亡的報告。其中的大部分，無論是以GH治療的還是未治療的病人均與相對輕微的呼吸道感染、睡眠呼吸暫停、腺樣體和/或扁桃體肥大、通氣不足、發(fā)送氣音的復雜過程有關。最近包括64名兒童（42男，22女，28名GH治療）的綜述提示，在GH治療的頭9個月為死亡的高風險期。為此提出建議，GH治療應當以低劑量開始，例如0.25-0.30mg/m2/d(或0.009-0.012mg/kg/d), 在開始的幾周和幾個月中增加而達到1.0mg/m2/d(或（0.035mg/kg/d）左右的標準GH替代劑量；監(jiān)測臨床效果，特別是睡眠呼吸暫停（表2）；避免高IGF-I水平，特別是存在某些過度治療臨床表現(xiàn)時（水腫、打鼾惡化或新出現(xiàn)、頭痛、肢端肥大臨床特征）。
與睡眠相關的呼吸紊亂（Sleep-related breathing disorders, SRBD)
已經(jīng)報告了PWS病人的多種SRBDs。阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea syndrome, OSAS)可由PWS病人的肥胖、粘稠的唾液、脊柱后側凸、腺樣體肥大和上呼吸道狹窄共同引起，呼吸肌張力減退也可能發(fā)揮了作用。但是，最近研究證實，非肥胖的PWS兒童主要為中樞性睡眠呼吸暫停，夜間出現(xiàn)OSAS的很少。中樞性呼吸暫停/呼吸減弱的病人數(shù)增加（每小時五次的平均數(shù)），并且與BMI無關。中樞性呼吸暫停指的是中樞呼吸控制機制的原發(fā)性擾亂。在PWS兒童超重時，半數(shù)兒童出現(xiàn)OSAS征兆。與同年齡、性別和BMI的對照組比較，PWS兒童對迅速出現(xiàn)的缺氧和血碳酸過多的喚醒和心肺反應缺乏、下降和/或延遲。
OSAS可能導致幾種并發(fā)癥，例如全身性高血壓、心血管疾病和肺源性心臟病。肺源性心臟病對PWS病人的病態(tài)和致命性有重要的作用。在PWS，普遍存在快速動眼睡眠異常和過多的白天困倦，是一種原發(fā)性紊亂。但是并不能排除與睡眠有關的呼吸紊亂者睡眠的中斷，引起過分地白天困倦，如同在一般人群所見。在一般人群，所報告的SRBD與認知、學校成績、精神行為等并存疾病之間的關系是一致的。在PWS個體，OSAS與行為的混亂相關，例如與孤獨癥有關的行為和沖動。最近在PWS小年齡嬰兒發(fā)現(xiàn)OSAS與較低的智力發(fā)育相關。
有5項前瞻性調查研究評價了GH治療對PWS病人呼吸紊亂的影響。與對照組相比，在GH治療的6-9個月中CO2反應性、安靜時通氣量以及氣道阻塞壓改善，在GH治療的12個月中吸氣肌和呼氣肌力量改善。在一項雙盲、安慰劑對照、交叉研究中，12名PWS兒童在以GH治療6個月后呼吸暫停-呼吸減弱指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI）下降，雖然與對照組相比無顯著性差異。另外一項研究報告，成年和兒童混合組中的大部分受試者在GH治療6周后AHI下降。一個亞組的病人在6周GH治療后AHI增加，阻塞事件增多，但在第二次評價時這些病人有上呼吸道感染和腺樣體/扁桃體肥大，6名病人中的2名出現(xiàn)高水平的IGF-I。最近的一項對35名青春期前PWS兒童的研究表明，在6個月的GH治療中AHI未出現(xiàn)顯著性變化，但是4名兒童在上呼吸道感染期間阻塞性呼吸暫停顯著增加。他們繼續(xù)進行了GH治療，在恢復后重復多道睡眠描記時，阻塞性呼吸暫停消失。根據(jù)這些研究結果，建議在GH治療開始前和開始后要密切注意肥胖、睡眠和呼吸問題，進行低閾值的耳、鼻、喉科評價和多道睡眠描記（表2）。由于與睡眠有關的呼吸紊亂的高發(fā)生率，不管GH治療計劃如何，只要需要就應對這些兒童進行睡眠調查以及耳鼻喉的評價。
整形外科的治療
脊柱側凸是PWS兒童常見的特征，發(fā)生率在30%-70%之間。高發(fā)生率可以部分地由張力減退和肥胖來解釋。與特發(fā)性脊柱側凸不同，兒童期初期的受累無性別的差異。在一項139名兒童（平均10歲）的報告中，發(fā)生率為43%，在較小的年齡上特別高（5歲前15%，5-10歲間22%）。脊柱側凸常常為脊柱后凸，特別是在肥胖時，二者似乎為不良預后因素。體重控制是預防和處理的重要部分。由于甚至在嬰兒期就存在的脊柱側凸高發(fā)生率，所以在任何年齡上開始GH 治療前都必須進行脊柱X線檢查和整形外科評價。在每次隨訪時，無論是否接受GH治療都需要定期進行臨床評價。關于GH治療期間脊柱側凸惡化的報告可能只不過反映了大部分病例的自然病史，而不是治療的副作用。在這種情況下沒有理由停止治療。
支撐或手術的適應癥與特發(fā)性脊柱側凸相同。在嚴重早開始的脊柱側凸-后凸以及在骨發(fā)育接近成熟的青少年為外科手術治療的適應癥。其并發(fā)癥發(fā)生率和嚴重性大于特發(fā)性脊柱側凸，有截癱的高風險（20%）和主要并發(fā)癥的高風險（30%深度感染、肺炎和hook out）。外科手術需要由具有與神經(jīng)肌肉疾病和PWS有關的脊柱側凸處理經(jīng)驗的多學科團隊完成。
青春期的誘發(fā)
性腺機能減退是男女PWS病人共同的特征，甚至在出生時就存在性腺機能減退。至少在男性，中樞性和外周性性腺機能減退的證據(jù)在不斷增加。最近，在PWS染色體區(qū)域發(fā)現(xiàn)了靈長類睪丸特異基因（Primate-andtestis-specific gene）的表達。令人驚訝的是，描述生命第一個月中依賴促性腺激素的性類固醇分泌的超小青春期（minipuberty）似乎僅在男性存在。
大部分個體無青春期，或有延遲的并不完全的青春期。據(jù)報告，14%的患者有單一性陰毛早現(xiàn)（可能由于腎上腺網(wǎng)狀帶早熟），男女性的4%出現(xiàn)性早熟。對于這兩種情況的處理尚無一致性意見。某些研究者提出，在同時出現(xiàn)骨齡提前的情況下，對陰毛早現(xiàn)使用氫化可的松來降低腎上腺雄性激素。因為過早的青春期通常并不持久，所以不需要GnRH類似物治療。
在某些時期，幾乎所有受試者都需要激素治療來誘發(fā)、促進或保持青春期。精神發(fā)育遲緩不應成為使其正常青春期發(fā)育或任何年齡上阻礙性激素替代的禁忌癥候。然而，應當與女性家庭討論誘發(fā)月經(jīng)期女孩的衛(wèi)生學處理問題。對PWS的最佳方案尚無一致性意見，應隨當?shù)氐男灶惞檀挤N類及其應用經(jīng)驗而定，某些研究者支持在男孩使用人絨毛膜促性腺激素。無論選擇了什么樣的治療方案，劑量和時間安排都應盡可能地反映正常青春期過程。PWS的普遍肥胖為使用透皮吸收和非合成的雌性激素提供了更多的理由，盡管存在PWS抓撓皮膚的問題，但通常完全能夠耐受。關于是否存在睪酮替代過程中的攻擊性行為和通過透皮吸收的睪酮可更好地控制問題尚待分曉。然而，在男孩謹慎地開始和逐步增強的治療似乎是明智的。在透皮吸收制劑不耐受時，應當考慮初次肌肉注射低劑量的睪酮（成年性腺機能減退推薦劑量的1/3至1/2），當能夠耐受時再增加。
成年期性類固醇的替代
在PWS成年人，性腺機能減退是普遍的，但不是全都如此。對成年PWS使用性類固醇的主要依據(jù)為，有益于骨健康、保護肌肉數(shù)量的變化，以及對精神的、情緒的和身體的良好狀態(tài)有好處。因為過多的脂肪組織中雄性激素的芳香化，女性PWS的雌性激素可能并不低于絕經(jīng)后的水平。男性睪酮水平常常低于正常值，雖然肥胖者低水平SHBG可能意味著自由睪酮高于總睪酮所預示的水平。
PWS病人的礦物質密度（BMD）低，存在與性類固醇、GH缺乏和肌肉活動少有關的骨質疏松風險，骨轉換的生物學標志物升高。PWS患者BMD的下降與長骨和手腳骨骨折的高風險有關。這些研究結果支持激素治療的需要，特別是青春期性類固醇激素的替代治療。但實際上，尚無預防骨質疏松標準化方案和對PWS青少年或成年性激素治療的系統(tǒng)研究。在青春期和成年期應當每年監(jiān)測雌性激素和雄性激素，并由雙能X線光子吸收法測量BMD。
關于PWS婦女妊娠的報告很少。因認知功能紊亂、社會和情感的不成熟、以及PWS缺失母親的后代Angelman綜合癥的風險，我們建議反對懷孕，應進行性咨詢和適當?shù)谋茉刑幚?。如果PWS婦女無月經(jīng)/月經(jīng)稀發(fā)，或在雌性激素水平降低時BMD低于正常值，應當考慮性激素替代治療。對于男性PWS，應像其它性腺機能減退者一樣考慮睪酮處理。使用新的睪酮貼片和凝膠制劑給藥方法有助于更符合生理性的雄性激素治療。這樣可避免肌肉注射的藥物濃度峰和低谷，因為存在睪酮治療攻擊性的歷史問題，所以這一點對于PWS特別有意義。雖然在睪丸切除術樣本報告了正常的精子發(fā)育，但無關于PWS病人的報告。
總之，性類固醇治療應當減小到最低限度，并應根據(jù)個體評價、BMD、生活質量、性別和社會心理問題、對月經(jīng)的可接受性、及其可能的副作用來確定。
進入成年期的轉換
因為其它慢性疾病和失能，PWS青少年需努力應對由兒童期至成年期的轉換。新的衛(wèi)生保健環(huán)境、關于自主的問題，以及性問題的變換，心理、社交和財務環(huán)境等都對病人提出了挑戰(zhàn)，特別是在應當避免的全面護理中斷的情況下。此外，行為和精神病學問題，以及PWS特異的食物搜尋更增加了問題的復雜性。不過應當鼓勵保健專業(yè)人員、照料者、病人及其家庭，及早的診斷多學科的護理和GH應用對于減輕病態(tài)、改變青春期的疾病特征有顯著的益處。根據(jù)對歷史組群的研究，青春期的發(fā)病率和威脅生命的肥胖將有希望繼續(xù)下降。在成年期繼續(xù)獲得這些益處需要擴展綜合護理，增加成年內分泌專家與兒科醫(yī)生、精神病醫(yī)師以及擅長智力失能的醫(yī)生協(xié)作。
在完成生長后，繼續(xù)、開始或重新開始GH治療的潛在益處為：達到正常的骨量峰值、肌肉數(shù)量和力量的繼續(xù)改善、減少身體脂肪、預防心血管疾病、狀態(tài)與生活質量的改善。國家環(huán)境要求在達到最終身高時停止GH治療，重估GH狀態(tài)。但個人經(jīng)驗為，此時停止GH治療身體組成迅速變壞，強調了尚需有關停止GH治療的研究。許多PWS成年人的研究報告了GH缺乏（70%為部分缺乏，38%為嚴重缺乏）和低水平IGF-I的持久性。
使用低于常規(guī)的GH劑量（0.53mg/d），對未用過GH的成年人進行短期GH治療的研究報告了對身體組成、認知改善、運動能力和社交狀況的有限益處。但因基線表型的差異，這樣的研究不可能反映青春期停止治療的后果。在這兩種情況下GH的可能效益有待進一步的研究。
慢性內分泌疾病轉換臨床門診可能特別有助于PWS青少年這一特別時期的處理，例如患有I性糖尿病、特納綜合癥和兒童期開始的GH缺乏的青少年。
行為和精神病學問題的處理
在PWS行為和精神病學問題的治療和處理之前，了解這種疾病及其特定的生物學和心理學基本機制是重要的。最近的研究提示，飲食過多的傾向、反復性和儀式性的行為和心境障礙可能有不同的病因，寓意了對不同治療方法和處理策略的反應。PWS特異的行為和精神病學問題傾向的增強不能夠由其它非特異的因素來解釋，例如智力失能的存在。除了所有PWS病人都存在的攝食過多外，強制性和儀式性行為、情緒爆發(fā)傾向、抓撓皮膚（skin picking）也非常普遍，盡管不是所有病人都如此。最近對PWS病人的情感障礙精神病研究發(fā)現(xiàn)，不管遺傳學亞型如何，PWS病人普遍存在這些障礙（包括雙相型障礙），但UPD病人的情感障礙發(fā)生率顯著較高。在首次報告這個問題的群體研究中，所有5名28歲或28歲以上的UPD病人都有精神疾病，而9名缺失型PWS病人中僅1名有類似疾病。雖然PWS情感障礙以不同程度的情緒波動為特征，這種波動由短暫、迅速的情緒變化至情感狀態(tài)的更長時間的變化而有所不同，但精神疾病是以幻聽和被害妄想為特征。
情緒爆發(fā)與反復性和儀式性行為的處理
PWS病人的這些行為傾向的增強可能是由于發(fā)育的停滯。解決的方法是處理而不是治療，對其主要行為進行干涉，首先鑒別出易于出現(xiàn)、突然出現(xiàn)或是維持這種行為的因素，然后根據(jù)使這種行為最少出現(xiàn)，以及在出現(xiàn)時最有效控制的策略進行干涉。那些必然增強有害行為的不協(xié)調的方法或處理策略只會增加將來再次出現(xiàn)的機會。因此，家庭和PWS病人需要來自心理學家和其它專業(yè)人員的支持：1）鑒別與情緒爆發(fā)或反復性行為出現(xiàn)或增強有關的個人或環(huán)境因素；2）根據(jù)這些觀察提出處理策略；3）指導家庭成員和其它人如何以一致的、可接受的方式執(zhí)行這些策略。
情感障礙（包括情感性精神?。┑奶幚?/strong>
異常心境狀態(tài)的發(fā)展由生物學易患體質與過去和現(xiàn)在環(huán)境因素之間復雜的相互作用而產(chǎn)生，這些環(huán)境因素施加于易患病體質之上，并可能使其突然發(fā)作。異常心境的表現(xiàn)可能并不即刻明顯?，F(xiàn)有行為方式的惡化或新行為問題的開始可能是基礎心境狀態(tài)異常的標志，隨情緒波動、自殺性的想法、興趣的喪失、集中能力的惡化、睡眠方式的改變、過少或過度活動、和/或異常的精神信念或經(jīng)歷證據(jù)的出現(xiàn)，心境狀態(tài)異常最終將變得很明顯。所有這些非常嚴重地影響了個體的功能能力和生活質量。處理與治療要嚴格依據(jù)于是否為心境障礙的診斷和對引起問題的環(huán)境的了解，干涉需要考慮：1）可能引起情緒變化的直接的環(huán)境因素（例如，過高的要求，常規(guī)的改變）；2）使用已知有效治療心境障礙和/或精神病的藥物；3）有關的任何其它的因素，例如，另外內科疾病的影響、其它的表型（例如睡眠障礙）、其它的治療藥物、和/或生活事件（例如親人喪亡）對其精神狀態(tài)的影響。關于藥物的使用問題，精確地藥物或結合其它藥物的使用取決于共存疾病的診斷。當抑郁嚴重時，可能需要抗抑郁藥物，如果也存在精神疾病的癥狀，也可能需要安定性藥物治療。目前關于使用精神病藥物治療PWS精神疾病的益處的研究很少，不過，抗抑郁藥物和安定藥物可能要好于穩(wěn)定情緒的藥物，但仍然需要進一步的研究。這樣的藥物治療必須要小心進行，開始以低于正常的劑量，并仔細監(jiān)測副作用事件。盡管藥物有助于使病人恢復正常的心理狀態(tài)，減少復發(fā)的風險，但更重要的是，要注意如何保持可預示的、低應激的環(huán)境，以及在病人能夠承受時，如何處理對于病人生活來講可能是重要的特殊問題（例如親人喪亡，親屬關系等）。
抓撓皮膚
盡管研究說明PWS病人行為問題譜有散在的病因，但是相互之間也存在交迭。PWS病人抓撓皮膚的原因不清，但曾有人提出與羥色胺功能障礙（serotoninergic dysfunction）和心境有關。處理方法包括，使用分心方法或進行不能同時抓撓的活動的方法（例如，用手的活動），和/或使用穩(wěn)定情緒的藥物，以及其它有效行為的方法。一項公開標記的小樣本研究報告，托吡酯（Topiramate）能夠減少抓撓皮膚。要治療皮膚損傷的引起的感染和炎癥，因為這樣的問題可能惡化抓撓皮膚。至關重要的處理是發(fā)現(xiàn)與抓撓皮膚有關的環(huán)境或個人因素，即無人陪伴和無聊、異常的心境狀態(tài)或有先前存在的皮膚損傷。
其它問題
眼
建議及早篩查和校正近視、遠視和其它的眼科問題。斜視也經(jīng)常出現(xiàn)，可能需要外科治療。
常常觀察到唾液生成不足，需要告知父母和兒童。可用一些增加唾液的產(chǎn)品（特殊的牙膏、漱口水和不含糖的口香糖）。PWS個體對于口渴不敏感，要特別注意高溫下脫水的風險。培養(yǎng)每天定時喝水的習慣是必要的，這樣也能防止牙齒并發(fā)癥。
牙齒
以前的研究報告了牙釉質異常和齲齒頻發(fā)，但最近的研究報告，PWS病人口腔健康狀況已大有好轉。對于PWS病人通常需要畸齒矯正治療，但治療的時間由于生長期的延長而復雜。
倫理問題
對于有缺陷的兒童或成年人的支持需要認真地在個體愿望與自主之間進行均衡，特別是對成年人。另一方面也要保護他們免受傷害、利用或虐待。對于許多智力殘疾的人都應這樣。但是，在PWS病人存在攝食過多的和肥胖結果的特殊問題。如何處理要完全取決于一定國家的文化背景和法律。
在兒童期，一旦做出了診斷，就要幫助病人了解飲食過多相關綜合癥的特殊問題，這是關心兒童最大利益的一種責任。其中包括食物環(huán)境的處理和限制接觸食物。而做到這一點不太容易，特別是在考慮兄弟姐妹的愿望時，但在家庭外環(huán)境下（例如學校）控制接觸食物更有問題。隨年齡的增長和獨立性程度的加大，以及在成年期，飲食控制甚至更加困難，要處理好尊重成年人的決定自主權與嚴重肥胖后的所有健康和社會后果之間的平衡關系。
解決這個問題并非易事，但仍然需要考慮下列事項。首先，PWS無疑有因遺傳異常引起的過飽紊亂，其結果是他們自己對飲食行為的控制非常有限。第二，攝取食物通道異常的性質和嚴重性大于正常肥胖者。第三，無控制接觸食物的肥胖后果不僅導致健康狀況很差（例如，睡眠和呼吸障礙、糖尿病、嚴重水腫、蜂窩組織炎），而且也限制了運動，顯著損害生活質量。第四，在以超出簡單預防肥胖的方式控制食物環(huán)境中，PWS病人獲得益處的證據(jù)在不斷增加。在由其它人控制食物環(huán)境，并小心管理進餐時間和加餐時，PWS病人接受了，并能夠關注生活中的不同問題，而不止是食物。
家庭及提供支持者的主要任務是計劃成年期更加獨立生活的可能性，尋求并確定維持尊重選擇和自主權，但仍然控制食物、限制和監(jiān)控金錢消費的平衡。這些策略得到PWS病人的同意最為理想，那么由于病人的同意和這樣的方法顯然是為了PWS病人的事實證明了正當性。
問題出現(xiàn)在某些現(xiàn)在已經(jīng)成年的病人，拒絕同意這樣的維持計劃，不同意限制食物和金錢的使用，并決定要獨立的生活。在大部分國家，即使可能存在不利后果，這樣的問題也要由成年人自己做出決定。尊重成年人自主權的普遍原則也同樣適用于PWS病人嗎？反對這種觀點的意見認為，PWS病人缺乏對于食物做出選擇的能力，他們自己完全沒有過錯，在進食已足夠時大部分PWS病人沒有能力作出判斷，因為他們甚至在飯后仍然感到饑餓，阻止不了自己繼續(xù)進餐。如果接受了這種普遍的原則，那么仍然存在有照料的責任，說服病人接受在適當控制的環(huán)境中生活，而且病人并不考慮使其生活在這樣的環(huán)境之中的手段是否合法的爭議。此外，軼事證據(jù)說明，一旦在這樣環(huán)境下生活，PWS病人就可接受，并更喜歡控制食物環(huán)境下的生活，即使他們可能最初反對過這樣的做法。
結論和將來的進展
PWS疾病的復雜遺傳學、病因學、多種表型和自然病史說明，需要涉及多學科的專業(yè)人員、父母、社會和環(huán)境的處理方法，為減少發(fā)病率和死亡率、改善生活質量尚存許多挑戰(zhàn)（表3）。但是最近幾年來，重要的有效處理策略已經(jīng)改善了PWS病人的生活質量，例如，及早診斷、多學科團隊、GH治療的引入、食物環(huán)境的控制、行為和精神病學方面的更深入的了解（表4）。盡管填補對PWS基礎科學了解的空白將轉化并最終指導PWS臨床處理（例如，基因的鑒別及其與特定表型的關聯(lián)、基因型-表型之間的相互關系），但為繼續(xù)改善PWS病人的護理照料，一些臨床和病理生理的問題急待進一步研究（表5）。
【喜高科技】業(yè)內骨齡評價專家、專業(yè)骨齡研究科技機構及骨齡軟件應用服務商！
熱門文章推薦
參考文獻（170篇）：略