體質(zhì)性生長(zhǎng)和發(fā)育延遲兒童的生長(zhǎng)速度
Otfrid Butenandt and Detlef Kunze
Section ofAuxology, University Hospital for Children, Dr. von Haunersches Kinderspital Munich, Germany
摘要：
測(cè)定家族性體質(zhì)性生長(zhǎng)和發(fā)育延遲的121名男和58名女兒童的生長(zhǎng)速度。排除生長(zhǎng)激素不足和其它疾病病人數(shù)據(jù)，共獲得男479個(gè)、女230個(gè)數(shù)值，計(jì)算25th、50th和75th百分位數(shù)。在青春期開始前CDGD兒童青少年的平均生長(zhǎng)速度低于其它歐洲（英國(guó)、德國(guó)和瑞士）標(biāo)準(zhǔn)的平均生長(zhǎng)速度。結(jié)論：對(duì)于CDGD病人應(yīng)當(dāng)使用特定的生長(zhǎng)速度數(shù)據(jù)，因?yàn)榛谌巳旱臄?shù)據(jù)低估了這些病人的正常生長(zhǎng)速度。
關(guān)鍵詞：生長(zhǎng)速度，體質(zhì)性生長(zhǎng)和發(fā)育延遲
前言
在生長(zhǎng)門診經(jīng)常見到“生長(zhǎng)發(fā)育延遲” （delay of growth and development, CDGD)兒童來(lái)做預(yù)測(cè)成年身高和排除延遲基礎(chǔ)疾病的評(píng)價(jià)。雖然已經(jīng)構(gòu)建了特發(fā)性矮身高兒童生長(zhǎng)圖表（包括成熟度延遲的兒童），但還沒有這些兒童的準(zhǔn)確的生長(zhǎng)速度數(shù)據(jù)。由身高圖表可能推斷生長(zhǎng)速度，但是，因?yàn)檫@些數(shù)據(jù)來(lái)自所有類型矮身高的兒童，所以不能計(jì)算CDGD兒童的準(zhǔn)確數(shù)值。此外，CDGD不僅存在于家族性矮身高的兒童和青少年，而且也存在于高身高家庭中的兒童和青少年。
一般使用依據(jù)健康兒童的生長(zhǎng)速度圖表來(lái)評(píng)價(jià)CDGD的生長(zhǎng)速度。但是，因?yàn)檫@些個(gè)體比其它個(gè)體生長(zhǎng)更緩慢，生長(zhǎng)時(shí)間更長(zhǎng)，所以必須使用特定的圖表來(lái)確定異常。因此，根據(jù)我們醫(yī)院的生長(zhǎng)門診和“慕尼黑生長(zhǎng)計(jì)劃”數(shù)據(jù)作為參考標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)。
體質(zhì)性生長(zhǎng)和發(fā)育延遲的定義
“體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲” （constitutional delay of growth and adolescence，CDGA)術(shù)語(yǔ)由威爾金斯對(duì)青春期和青春期生長(zhǎng)突增延遲病人所提出。因?yàn)槌饲啻浩谘舆t外，也存在青春期前兒童期的生長(zhǎng)延遲，并伴隨以骨發(fā)育的延遲，因而推薦使用“體質(zhì)性生長(zhǎng)發(fā)育延遲”（constitutional delay of growth and development，CDGD)術(shù)語(yǔ)。普遍認(rèn)為CDGD與家族性矮身高（身高矮并發(fā)育延遲）或是在正常范圍內(nèi)的家族性身高（發(fā)育延遲）有關(guān)。但是，這種變異不僅存在于正常身高的家族中，而且也存在于由遺傳決定的矮身高家庭和高身高的家庭之中。鑒于矮身高和高身高術(shù)語(yǔ)描述的是一定人群內(nèi)身高的變異，所以CDGD術(shù)語(yǔ)說的是變化較小的發(fā)育速度。
可以假設(shè)“體質(zhì)性”意味著“遺傳所決定”。因此，必然至少有父母1人或近親屬出現(xiàn)青春期延遲：母親在15歲或15歲后初潮或父親在15~18歲間青春期生長(zhǎng)突增，并常常有青春期延遲的兄弟姐妹。但是，在某些情況下，難以發(fā)現(xiàn)家族性的聯(lián)系，如果沒有發(fā)現(xiàn)其它影響生長(zhǎng)發(fā)育的原因，診斷為特發(fā)性CDGD。這種診斷只有在生長(zhǎng)過程之后，正常但延遲的發(fā)育成熟并達(dá)到正常的身高才能夠得以證實(shí)。染色體2上的一個(gè)基因座的發(fā)現(xiàn)是否能夠澄清對(duì)這樣個(gè)體的診斷尚待進(jìn)一步的關(guān)注。
如果兒童沿著父母身高百分位數(shù)下約2SD（或更低）的百分位數(shù)生長(zhǎng)，青春期生長(zhǎng)突增開始晚于人群平均數(shù)約2年，那么可以假定是延遲的。因此，在一定較大年齡上才觀察到男孩睪丸大小的增長(zhǎng)或女孩初潮以及第二性征的出現(xiàn)。骨齡應(yīng)當(dāng)延遲2歲或2歲以上。在所有正常的、矮身高或高身高家庭都可能存在這種情況。
病人
分析數(shù)據(jù)來(lái)自121名男孩和58名女孩。所有個(gè)體符合上述CDGD標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到了遺傳潛力的身高（身高在遺傳靶身高范圍之內(nèi)）。在首次訪問時(shí)測(cè)量的胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-I）和/或IGF結(jié)合蛋白（IGFBP-3）在正常的年齡范圍之內(nèi)。在16名男孩，運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)后的GH水平>10ng/ml；在53名病人夜間GH分泌的分析表明，峰值為13ng/ml。22名病人接受藥物（可樂寧或精氨酸）刺激試驗(yàn)，除2名之外，所有受試者GH>10ng/ml。刺激試驗(yàn)中2名低水平GH的淵源者睡眠中的GH水平分別為11.7和75ng/ml。
排除任何可能引起繼發(fā)性生長(zhǎng)發(fā)育延遲的病人，例如乳糜瀉。有異常出生（臀位分娩等）事件或休克綜合癥的病人被排除，因?yàn)榭赡艽嬖诶^發(fā)性GH分泌不足，例如與成熟度延遲有關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙。
由每年（11~13個(gè)月）的隨訪數(shù)據(jù)計(jì)算生長(zhǎng)速度，間隔短的不予考慮。此外，也排除了某些兒童偶爾的長(zhǎng)于13個(gè)月間隔的數(shù)據(jù)。在男女兒童總計(jì)分別搜集到485和241個(gè)數(shù)據(jù)。在某些個(gè)體有9個(gè)符合條件的生長(zhǎng)速度數(shù)值。
結(jié)果
如同預(yù)期，生長(zhǎng)速度慢于正常兒童。圖1為CDGD個(gè)體的50th百分位數(shù)與不同來(lái)源的數(shù)據(jù)比較。表1和表2分別為男女CDGD兒童分布的四分位數(shù)。因?yàn)樵?5th百分位數(shù)之下可能不足以達(dá)到正常的成年身高，所以，應(yīng)選擇25th百分位數(shù)作為區(qū)分正常和生長(zhǎng)不足的界限。
討論
CDGD個(gè)體生長(zhǎng)曲線與正常生長(zhǎng)發(fā)育的兒童不同，在正常兒童生長(zhǎng)圖表上，CDGD兒童生長(zhǎng)曲線橫越幾個(gè)百分位數(shù)進(jìn)入較低的甚至異常范圍之內(nèi)。青春期前生長(zhǎng)曲線較低，如果青春期延遲甚至更低。因?yàn)镃DGD兒童青少年生長(zhǎng)速度低于正常，所以必須使用另外的生長(zhǎng)圖表來(lái)評(píng)價(jià)CDGD個(gè)體的生長(zhǎng)。如果矮身高兒童的生長(zhǎng)速度下降到25th百分位數(shù)以下，其原因可能是GH不足或是存在CDGD以外的基礎(chǔ)疾病。因此，使用標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)圖表可評(píng)價(jià)異常（低于25th百分位數(shù)）的生長(zhǎng)速度，但是，CDGD個(gè)體恰好在25th百分位數(shù)之上時(shí)，可進(jìn)一步的觀察而不是加強(qiáng)檢查或甚至治療。
大部分CDGD報(bào)告針對(duì)男孩，當(dāng)包括男女孩時(shí)，男孩的數(shù)量都超過女孩。因此，出現(xiàn)了CDGD主要發(fā)生于男孩的看法。但是，在一項(xiàng)高身高家庭青少年的研究中，女孩的數(shù)量超過男孩，然而，矮身高家庭有更多男孩而高身高家庭有更多女孩出現(xiàn)生長(zhǎng)變異是不可能的。根據(jù)Tanner，兩性別青春期開始時(shí)間不同：女孩的乳房初發(fā)育在8~13歲，初潮在10~16.5歲，在世界的不同區(qū)域可能有些不同；但是，如果5%的女性青少年乳房初發(fā)育和初潮晚，并且是由遺傳所決定的，那么骨齡和生長(zhǎng)過程均可能延遲。因此，這些女性代表了CDGD青少年。
同樣，所有男孩的生殖器發(fā)育、睪丸的增長(zhǎng)以及生長(zhǎng)速度高峰也不是在相同的年齡上出現(xiàn)；青春期開始和生長(zhǎng)延遲的個(gè)體骨骼成熟也延遲，因此代表了CDGD?？傊趦尚詣e中成熟事件的出現(xiàn)可能同樣的延遲，因此，兩性別發(fā)生CDGD的數(shù)量應(yīng)相同。在文獻(xiàn)報(bào)告中，似乎經(jīng)常將CDGD看做為家族性矮身高，所謂的“矮并延遲”。但是，CDGD必然出現(xiàn)于人群的所有類群中，在追蹤蘇黎世高或矮身高家庭青少年的縱向研究中，有同等數(shù)量的青春期早或晚的男女兒童達(dá)到了高或矮的最終身高（Prader-個(gè)人通訊資料）。高身高不都是青春期發(fā)育早：最終身高178.2cm (SD 7.0)的男性身高速度高峰年齡為13.9(SD 0.93)歲；最終身高170.7cm (SD 2.5)的男性身高速度高峰為13.8(SD 0.99)歲；最終身高在186.3cm (SD 4.2)的男性身高速度高峰為14.0(SD 0.88)歲（Prader-個(gè)人通訊資料，1993）。在其它兒童表現(xiàn)出性成熟和生長(zhǎng)突增年齡上，自己的孩子未出現(xiàn)青春期發(fā)育和生長(zhǎng)突增是父母所非常關(guān)心的問題，也是引起受累兒童苦惱的原因。這種心理學(xué)的問題對(duì)于男孩的影響大于女孩。另一方面，高身高或預(yù)期的高身高對(duì)于女孩及其父母的影響更大。這就是為什么在生長(zhǎng)門診中，正?；虬砀呒彝サ哪泻⒍嘤谂?，而在高身高家庭中女孩數(shù)量超過男孩的原因。
在許多報(bào)告中，CDGD兒童達(dá)到的成年身高與靶身高之間的差值不同：男孩在+0.3cm至-1.7cm，女孩在-0.7至+0.3cm，表明與平均靶身高之間的差值幾乎沒有差異，而Albanese和Stanhope的研究結(jié)果卻表明，男女孩的成年身高低于靶身高，平均數(shù)分別低10.9cm和9cm。在這種情況下，所觀察到的生長(zhǎng)速度肯定比預(yù)期的要慢，進(jìn)行干涉似乎是必然的。
生長(zhǎng)結(jié)束時(shí)身高極度的降低可能是存在未發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)疾病所致，例如囊性纖維化、乳糜瀉或隱秘的激素不平衡，如GH神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂。但是，這些病人并不是“體質(zhì)性的”而是“獲得性”（或繼發(fā)性）的生長(zhǎng)發(fā)育延遲。CDGD兒童的最終成年身高在靶身高（加上身高長(zhǎng)期趨勢(shì)）的正常范圍之內(nèi)。
總之，CDGD是發(fā)育成熟的正常變異體，在所有家庭身高類型中男女孩的發(fā)生率相同，最終身高在家族身高范圍之內(nèi)。我們沒有能力減小兒童生長(zhǎng)速度的差異，因?yàn)檫@是由生物學(xué)所確立的。既然可以預(yù)期達(dá)到正常的最終身高，所以要使家庭放心，這種情況是正常的，即使生長(zhǎng)速度慢于正常個(gè)體也不一定要治療。
結(jié)論
報(bào)告了體質(zhì)性生長(zhǎng)發(fā)育延遲兒童青少年生長(zhǎng)速度數(shù)據(jù)。CDGD個(gè)體生長(zhǎng)速度低于正常生長(zhǎng)人群標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)，但對(duì)于25th百分位數(shù)左右的生長(zhǎng)速度，要給以特別的注意，因?yàn)楦偷纳L(zhǎng)速度可能是未發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)疾病的征兆。
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