Karoliina Wehkalampi, Elisabeth Wide′n, Tiina Laine, Aarno Palotie,and Leo Dunkel
Hospital for Children and Adolescents (K.W., T.L.),
Helsinki University Hospital, 00029 HUS, Finland; Finnish
Genome Center (E.W., A.P.), University of Helsinki, 00014 Helsinki,
Finland; Department of Clinical Chemistry (A.P.),
The Broad Institute of Massachusetts Institute of Technology and Harvard,
Boston, Massachusetts 02114; and Department of Pediatrics (L.D.), Kuopio University
Hospital and University of Kuopio, 70211 Kuopio, Finland
摘要
背景與目的:男孩體質(zhì)性生長和青春期延遲比女孩更多見,通常有家庭背景。我們描述了CDGP病人親屬CDGP的發(fā)生率,闡明影響適時青春期的機(jī)制。
參加者和設(shè)計:我們在芬蘭兩兒科診所檔案中確定了492名CDGP受試者;95男和29女,及其一級親屬參加研究。在家庭成員中,使用生長圖表定義CDGP(生長突增年齡在平均數(shù)2SD以外)。1/3家庭擴(kuò)大到包括二級親屬,訪談評價青春期進(jìn)程時間。
結(jié)果:80%男性和75%女性有CDGP一級親屬。所有淵源者中,45%的淵源者有父母一方受累(單線家庭),32%的淵源者有雙親受累。在2%的家庭中,僅有1名兄弟或姐妹受累。男性一級親屬CDGP的發(fā)生率僅稍高于女性親屬:分別為148名中的79名(53%)和164名中的64名(39%),(P = 0.01);男女的比例為1.2:1。74%的單線家譜中,CDGP與常染色體顯性遺傳相似。
結(jié)論:CDGP在家庭集聚。雖然其遺傳可能是復(fù)雜的,但某些誘病遺傳因素可能有顯性效應(yīng)。??崎T診就診的CDGP受試者的男性親屬CDGP幾乎與女性親屬同樣普遍,對CDGP男性占優(yōu)勢的觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn) (J Clin Endocrinol Metab 93: 723–728, 2008)
縮寫詞:CDGP:Constitutional delay of growth and puberty, 體質(zhì)性生長與青春期延遲; PHV, peak height velocity, 身高生長速度高峰.
健康青少年青春期開始有寬大的年齡范圍。調(diào)節(jié)青春期開始的確切機(jī)制尚不了解,但是根據(jù)單卵雙生子開始時間的一致性,以及家庭成員之間性成熟時間的相似性,似乎青春期開始時間有遺傳所決定。因此,處于正常分布的尾部的體質(zhì)性生長和青春期延遲(constitutional delay of growth and puberty, CDGP)表現(xiàn)出家庭集聚性。但是僅有一篇文獻(xiàn)研究了CDGP的遺傳形式,研究的大部分家庭表現(xiàn)出與常染色體顯性遺傳相一致的形式。與對照組相比,一級親屬青春期開始在平均數(shù)2SD以外的相對風(fēng)險為4.8(95%的置信區(qū)間2.2-19.8)。但青春期開始時間采用了回憶的方法,可能引起數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確。
CDGP定義為青春期開始平均生活年齡之上2.0SDS仍未出現(xiàn)青春期征兆,因而在兩性別中的出現(xiàn)頻數(shù)相等。在臨床中,男孩CDGP更為普遍。因此,在青春期開始正常變異的另一端,兩性別的特發(fā)性性早熟頻數(shù)也應(yīng)相等,但卻是在女孩更多見。在一項性早熟家族模式的研究中,淵源者受累親屬大部分為女性。作者提出,早熟的分離模式與常染色體顯性遺傳一致,具有性別依賴性的外顯率。就我們所知,尚無比較家庭成員中男女CDGP發(fā)生率的研究。
在本研究中我們使用健康檔案搜集數(shù)據(jù),回顧性分析青春期線性生長青春期組分,評價CDGP淵源者家庭成員青春期進(jìn)程時間。這種方法提供了估價兩性別青春期時間的客觀估價方法。根據(jù)芬蘭學(xué)校衛(wèi)生保健系統(tǒng)中實(shí)施的全國篩查計劃建議,在轉(zhuǎn)診至??崎T診的大樣本CDGP淵源者,我們探索了男女親屬CDGP的集聚性。在1940s,芬蘭就有了嬰兒健康門診和學(xué)校衛(wèi)生保健系統(tǒng),目前,篩查計劃實(shí)際已經(jīng)覆蓋全人群。因此我們可以假設(shè),在CDGP淵源者的親屬中出現(xiàn)CDGP約代表了一般人群中男女性別的發(fā)生率。我們也研究了淵源者與CDGP家庭背景和散發(fā)者之間青春期延遲程度或其它身體特征是否存在差異。
受試者和方法
受試者人群
受試者為1982年-2004年芬蘭艾斯波赫爾辛基大學(xué)醫(yī)院和Jorvi公立醫(yī)院青少年??崎T診的CDGP的男女病人。大部分青春期晚的青少年因在全國性學(xué)校保健篩查計劃中發(fā)現(xiàn)青春期延遲而轉(zhuǎn)診。篩查計劃包括定期的身高、體重測量以及關(guān)鍵時期青春期發(fā)育分期評價,男孩在13.5歲未達(dá)到Tanner生殖器分期II、女孩13.0歲為達(dá)到Tanner乳房發(fā)育分期II建議轉(zhuǎn)診。在726名診斷為青春期延遲的病人中,68%(492名)真正符合CDGP診斷標(biāo)準(zhǔn),并可與其父母取得聯(lián)系(圖1)。病史、臨床檢查或常規(guī)實(shí)驗室檢查(血細(xì)胞計數(shù)、甲狀腺、腎和肝功能檢測、促性腺激素和性激素測試,以及排除慢性感染和乳糜瀉的實(shí)驗室檢驗)未發(fā)現(xiàn)影響青春期延遲的任何慢性疾病。測定IGF-I水平,如果IGF-I水平或生長形式提示GH不足,則進(jìn)行GH刺激試驗。如果懷疑低促性腺激素性腺機(jī)能減退,則以GnRH試驗來排除,并臨床跟蹤,確證自發(fā)青春期發(fā)育。通過信件聯(lián)系請父母及其兄弟姐妹參加。一級親屬接受關(guān)于青春期的問卷調(diào)查。檢索病人檔案,并通過電話訪問所有參加家庭的個體。如果一級親屬有影響生長發(fā)育的慢性疾病,或父母其中一人不能估價青春期開始時間的家庭被排除。僅包括芬蘭血統(tǒng)的家庭,因為外國血統(tǒng)的個體通常沒有生長學(xué)記錄。此外,CDGP的遺傳形式可能是復(fù)雜的,所以我們也通過排除芬蘭血統(tǒng)之外的家庭來保持研究人群的同質(zhì)性。
最終的分析包括124個家庭(95男,29女),為所有符合條件受試者家庭的25%。一級親屬淵源者為387名,包括248名和130名青春期后的兄弟姐妹(58名兄弟,81名姐妹)。在30%的家庭中成功地募集到了淵源者的二級親屬、三級親屬,甚至四級親屬。首先經(jīng)過淵源者父母的允許通過電話聯(lián)系。然后通過信件發(fā)放與一級親屬相同的問卷。我們確證或驗證了所有家庭中的親緣關(guān)系。所研究的淵源者家庭男女成員的總數(shù)分別為290和304名,包括淵源者總計718名。
在95名男性淵源者,青春期身高加速的平均年齡為14.97 ± 0.65歲;29名女性淵源者為12.96 ± 0.84歲;分別比一般男女孩晚3.4和2.8 SDS。在15.10 ± 0.83歲觀察到男孩生殖器Tanner分期II(睪丸體積>3ml),比芬蘭一般男孩晚3.4 SDS;在13.75 ± 0.71歲觀察到女孩Tanner分期II,比一般女孩晚2.3 SDS。在研究開始時評價的骨齡延遲,男女分別延遲2.6 ± 0.7歲和2.7 ±1.0。
方案
研究方案得到倫理委員會批準(zhǔn)。所有參加者或其父母/監(jiān)護(hù)人都提供了簽字的知情同意書。通過分析線性生長數(shù)據(jù)估價一級親屬青春期開始時間,例如青春期生長加速年齡和身高速度高峰年齡(PHV)。在生長速度最低點(diǎn)后生長速度增加點(diǎn)確定為開始加速年齡,生長速度增加使身高SD的增長大于0.3。在線性生長曲線上觀察斜率急劇上升的點(diǎn)生長速度最快,確定為PHV年齡。使用下列一條或兩條標(biāo)準(zhǔn)確定CDGP:生長開始加速年齡或PHV年齡晚于平均數(shù)2 SDS,特別是開始加速年齡晚于男13.8歲和女12.2歲;或是男女PHV年齡分別晚于15.6歲和13.7歲。
所有參加者青春期開始時間也通過訪談來估價,包括詢問淵源者第二級或第三級親屬可能的青春期延遲。如果訪談提示第二或第三級親屬存在CDGP,那么在父母的允許下,這些親屬也參加研究。在83%的家庭核心成員以及40%的二級以上親屬根據(jù)生長數(shù)據(jù)客觀評價了青春期開始時間。如果無生長圖表,那么將根據(jù)訪談確定青春期開始時間。在這種情況下,CDGP標(biāo)準(zhǔn)為回憶青春期發(fā)育比同伴晚2年以上,或是15歲以后初潮。并仔細(xì)討論可能的兒童期影響生長發(fā)育的慢性疾病和其它因素。
根據(jù)一級親屬青春期開始時間,將淵源者分組為家族性(至少有一名一級親屬受累)和散發(fā)性(無一級親屬受累)。根據(jù)受累父母和二級或三級親屬的數(shù)據(jù)再將淵源者分為三組:1)單線家庭(僅一名受累父母,另一名父母及其第一級親屬無CDGP證據(jù));2)雙線家庭(父母本身都受累,或未受累父母有受累的兄弟姐妹或父母);3)無受累父母的家庭(一名或多名兄弟姐妹受累)。為了評價CDGP的遺傳形式,在37名擴(kuò)展的家譜中,探究有單線背景的23個家庭。其它14個家譜為雙線背景,并未包括在遺傳形式分析之中,因為父母均受累難以確定遺傳模式。在所有CDGP陽性家族史淵源者的親屬中,我們計算了男女CDGP的發(fā)生率,先在由生長數(shù)據(jù)確定青春期開始的第一級親屬中計算,然后也包括根據(jù)回憶估價青春期開始時間的第二、第三、第四級親屬進(jìn)行計算。我們也分別計算了單線背景家庭男女淵源者父母和兄弟姐妹CDGP的發(fā)生率。在這些家庭中,可以比較父親和母親遺傳的比例,也可比較男女兄弟姐妹的CDGP發(fā)生率。
在有CDGP家庭背景淵源者與散發(fā)CDGP受試者之間,比較出生身長、青春期前身高(7歲時身高)、青春期最低相對身高(青春期生長突增開始時的最低身高SDS)、最低相對年齡、7歲時和最低相對身高時的體重指數(shù)、骨齡最大延遲(追蹤中骨齡與生活年齡的最大差值)、生長加速年齡、達(dá)到Tanner 2期的年齡等身體特征。
統(tǒng)計學(xué)分析
使用社會科學(xué)統(tǒng)計軟件包(SPSS)進(jìn)行統(tǒng)計分析。使用皮爾森χ2檢驗比較符合CDGP標(biāo)準(zhǔn)個體比例。使用獨(dú)立樣本t檢驗,比較散發(fā)CDGP受試者與有CDGP家族背景的淵源者之間的參數(shù)。P < 0.05為顯著性。
結(jié)果
CDGP的家庭聚類
在79%(124中的98)的淵源者存在CDGP陽性家族史(圖2)。男女淵源者受累的第一級親屬數(shù)量通常相同:男95名中的76名(80%),女29名中的22名(76%)。最常見的是,有多名CDGP的家庭有一名受累父母(單線家庭)(圖3A),在46%的男性淵源者家庭和41%的女性淵源者家庭存在這種現(xiàn)象。分別為33%和31%的男、女性淵源者家庭為雙親受累(圖3B)。在40個分類為雙線的家庭中,有9個家庭(23%)是擴(kuò)展的,即未受累父母第一級親屬有CDGP(圖3C)。僅兄弟姐妹受累的家庭非常少見,僅為所有家庭的2%(圖3D)。在19名男和7名女淵源者的26個家庭發(fā)現(xiàn)散發(fā)CDGP。在這些散發(fā)家庭的75名一級親屬中均無CDGP,父母訪談僅在一個家譜中發(fā)現(xiàn)1名一級堂表親有CDGP,但無其它的受累二級或三級親屬。散發(fā)的和家族CDGP淵源者有類似的身體特征(表1)。
在23個擴(kuò)展的單線家庭中(圖2)中,在三代中證實(shí)CDGP的有16個家庭(70%),并有17個家庭(74%)表現(xiàn)出與常染色體顯性遺傳相一致的CDGP遺傳形式,以受累家系成員向約50%的后代傳遞CDGP所證明(圖3A)。在23個擴(kuò)展的單線家系中,包括淵源者的49%的家族成員(186名中的91名)受累。
受累男女親屬的比例
所有有CDGP家族背景淵源者的男性一級親屬僅稍高于受累的女性親屬(表2)。一級親屬的男、女比例為1.2∶1。當(dāng)在分析中包括第二級、第三級和第四級親屬時,受累的男女性比例相同。
討論
根據(jù)雙生子研究,遺傳因素占青春期開始時間所有變異的50~80%,因此遺傳因素可能貢獻(xiàn)于正常青春期開始極端變異體CDGP的傾向。很早就了解到CDGP在家庭中遺傳,盡管迄今僅有一項關(guān)于家庭CDGP分離的研究。但是,在這項研究中根據(jù)于不準(zhǔn)確的回憶方法估價青春期發(fā)育。我們的研究提供了淵源者家庭CDGP客觀的評價,因為在核心家庭的診斷依賴于健康記錄的生長學(xué)數(shù)據(jù)。因青春期生長的加速是中樞性青春期開始的結(jié)果,所以可用來估價青春期開始。參加本研究的1/3家庭擴(kuò)展到第二級、第三級、第四級親屬,而且只是這些受試者的大部分是根據(jù)訪談估價青春期開始的??傮w來說,與Sedlmeyer et al.研究的53個家庭和400名個體相比,我們在124個CDGP家庭的700多名個體評價了青春期開始時間。
我們發(fā)現(xiàn)CDGP有很大的家族成分,家族發(fā)生率約為80%。根據(jù)所使用的CDGP定義,即青春期生長突增延遲2 SDS,預(yù)期2.5%的淵源者親屬可能受累。因此,預(yù)期參加本研究的387名一級親屬中可鑒別出10名病人,但所研究的生長突增延遲2 SDS的143名受累一級親屬數(shù)量顯然超過這種預(yù)期,是預(yù)期的15倍。有陽性CDGP家族史的性別比例相當(dāng)。大部分家系分析表明類似于常染色體顯性遺傳的模式。我們的數(shù)據(jù)也提示,系譜分離CDGP中遺傳顯性模式普遍。大比例的家庭表現(xiàn)顯性可能包括了一定的選擇性偏差,青春期延遲的父母可能比正常的父母更愿意參加研究。另一方面,因為沒有研究散發(fā)CDGP家庭的更遠(yuǎn)親,散發(fā)CDGP的發(fā)生率也可能被高估了。通過身體檢查,不能將散發(fā)CDGP受試者與其它淵源者相區(qū)分,青春期延遲程度、生長形式、以及反映肥胖的體重指數(shù)(BMI)相類似。因為男孩肥胖可能延遲青春期的開始,所以我們曾預(yù)期散發(fā)的比家族性男性淵源者有更多的超重者,但是,家族性與散發(fā)性受試者之間的肥胖發(fā)生率未出現(xiàn)差異。
很少研究的一個問題是統(tǒng)計學(xué)定義的CDGP(青春期開始延遲于平均數(shù)2SDS)與多次報告的男孩CDGP更普遍之間的矛盾。我們使用基于生長圖表的評價方法,在系譜隔離CDGP家庭男女成員研究了這種矛盾。在以前的報告中,CDGP病人男女比例范圍由2∶1至5∶1,在我們的研究中,鑒別出的淵源者的3/4為男性。但是,在受累的第一級親屬中未發(fā)現(xiàn)類似的CDGP男性優(yōu)勢。雖然受累男性的比例稍大于女性,但男女性的比例僅為1.2∶1,與淵源者3∶1的比例有明顯的不同。
受累男女親屬比例幾乎相同的結(jié)果提出了兒科門診中CDGP男孩顯著過多可能是一種偏差的可能性。雖然推薦標(biāo)準(zhǔn)為男女性別最初征兆出現(xiàn)晚于平均數(shù)下2 SDS,即男13.5歲、女13.0歲后,但除了男孩青春期生長突增晚以外,女孩青春期的最初征兆更容易檢測(乳房發(fā)育與睪丸增大),因而可能出現(xiàn)有更多男孩轉(zhuǎn)診的臨床現(xiàn)象,產(chǎn)生男性CDGP優(yōu)勢結(jié)果。因此,可以預(yù)期轉(zhuǎn)診女孩表現(xiàn)出更嚴(yán)重的青春期延遲。在一項因青春期延遲而轉(zhuǎn)診至內(nèi)分泌診所的青少年回顧性評價研究中,女孩有更嚴(yán)重的受累,骨齡更加延遲。在我們的研究中未觀察到男女淵源者之間骨齡延遲的差異(男延遲 2.6歲,女延遲2.7歲)。因此,在兒科門診所見較大的男女比例也可能與男孩更關(guān)心體育運(yùn)動和青春期前后的身體特征有關(guān),因此而請求進(jìn)一步的身體檢查而不管是否轉(zhuǎn)診。
根據(jù)初潮年齡和乳房發(fā)育年齡,某些種族女孩可能成熟提前,但未提出男孩青春期發(fā)育提前。青春期提前長期趨勢的性別兩態(tài)性也可能影響CDGP病人的性別分布。當(dāng)前使用的青春期界值年齡正常值數(shù)據(jù)來自于Mashall和Tanner所研究的1960s英國兒童,晚于女性青春期開始平均數(shù)2 SDS年齡的減小可能使鑒別出的女孩CDGP少于男孩,也可以解釋兒科門診男性CDGP的優(yōu)勢問題。在我們的研究中,不管出生年代如何,對男女性都使用了相同的CDGP標(biāo)準(zhǔn),表現(xiàn)出淵源者有CDGP的母親遠(yuǎn)多于其姐妹,而受累的父親和兄弟比例類似。青春期提前趨勢的性別兩態(tài)性是否是我們研究結(jié)果的一種解釋仍有待于研究。
總之,根據(jù)CDGP大部分一級親屬的生長圖表分析,我們的數(shù)據(jù)提示兩種性別CDGP發(fā)生率幾乎相同。因此,臨床門診CDGP顯著的男性優(yōu)勢可能至少部分為轉(zhuǎn)診偏差的結(jié)果。女性青春期提前的長期趨勢也可能貢獻(xiàn)于男孩CDGP過多,但是必須由縱斷人群研究來確定女孩青春期開始是否真的提前。兩性別明顯的CDGP家族背景說明,這種性狀受到遺傳因素的影響,某些病人可能為顯性遺傳模式。分子學(xué)機(jī)制的進(jìn)一步研究,以及CDGP基礎(chǔ)基因的鑒別可能改善我們對正常青春期開始調(diào)節(jié)因素的了解?!?/p>