Shrikrishna V. Acharya ? Raju A. Gopal ? Anurag Lila ? Padma S. Menon

Tushar R. Bandgar ?Nalini S. Shah

Department of Endocrinology, Seth G S Medical College and KEM Hospital,

 Mumbai 400 012, Maharashtra, India Medical College 

and KEM Hospital, Mumbai 400 012, Maharashtra, India

摘要：兒科庫(kù)欣氏疾?。–ushing’s disease，CD）通常與生長(zhǎng)延遲相關(guān)聯(lián)，但發(fā)表的診斷時(shí)骨成熟度的數(shù)據(jù)很少。我們分析了貢獻(xiàn)于亞洲印度兒科CD病人骨成熟度和成年身高的因素。我們對(duì)48名病人（29男，19女）進(jìn)行了回顧性分析，診斷時(shí)平均年齡14.84歲（9~19歲）。使用G-P法確定骨齡。骨齡延遲為生活年齡與骨齡差值，與臨床和生化變量比較。其中35名（73%）病人骨齡延遲（平均延遲1.6歲，范圍0.5~5歲），與身高SDS負(fù)相關(guān)(r = -0.594, P<0.001)，與診斷時(shí)的生活年齡正相關(guān)(r = 0.247, P<0.05)，與診斷前的癥狀持續(xù)時(shí)間、基礎(chǔ)皮質(zhì)醇、午夜皮質(zhì)醇、ACTH或低劑量地塞米松抑制皮質(zhì)醇的抑制百分?jǐn)?shù)無(wú)相關(guān)。我們證明診斷前病史持續(xù)時(shí)間與最終身高時(shí)的身高SDS無(wú)相關(guān)。平均最終身高SDS為-1.84。我們發(fā)現(xiàn)大部分CD兒童骨齡延遲，并與診斷時(shí)的生活年齡和身高SDS顯著相關(guān)。及早診斷可能減少骨成熟度延遲，因而能夠得到最佳的趕上生長(zhǎng)。

Pituitary (2010) 13:355–360

關(guān)鍵詞：庫(kù)欣氏綜合癥 骨齡 最終身高

前言

兒科庫(kù)欣氏綜合癥（Cushing’s syndrome, CS）是一種少見(jiàn)的循環(huán)糖皮質(zhì)激素濃度過(guò)高的疾病，75-85%的兒科CS由庫(kù)欣氏疾?。–D）所致，由分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的垂體促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤所引起。兒科CD的一種主要并發(fā)癥是生長(zhǎng)延遲。大量數(shù)據(jù)證實(shí)CD兒童骨密度下降，但對(duì)于診斷時(shí)骨成熟度的數(shù)據(jù)有限。以前的研究報(bào)告CD兒童很可能出現(xiàn)與生活年齡（CA）相比的正常或延遲的骨齡。

兒科CD中，腎上腺皮質(zhì)醇增多癥和腎上腺雄性激素增加的反向作用對(duì)于骨成熟可能有不同的效應(yīng)。損害骨成熟的因素降低了生長(zhǎng)激素的分泌，而且糖皮質(zhì)激素對(duì)生長(zhǎng)板有直接影響。也有證據(jù)表明，抑制下丘腦-垂體-性腺軸，導(dǎo)致青春期延遲，進(jìn)而延遲骨成熟。相反，由于腎上腺雄性激素過(guò)多也可能加速線性生長(zhǎng)并使骨成熟提前。

我們報(bào)告過(guò)去20多年中診斷和治療的CD兒童青少年生長(zhǎng)學(xué)數(shù)據(jù)，分析診斷時(shí)的骨齡和可能影響骨成熟及成年身高的因素。

病人和方法

病人

48名病人（29年，19女，平均年齡14.84歲，9~19歲），1988年和2008年期間在印度塞斯醫(yī)學(xué)院及Mumbai醫(yī)院診斷為CD的病人。

方法

CD的診斷

CD的診斷根據(jù)生化標(biāo)準(zhǔn)：皮質(zhì)醇分泌過(guò)多，午夜皮質(zhì)醇水平生升高>1.8ug/dl(說(shuō)明無(wú)晝夜節(jié)律),低劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(low-dose dexamethasone suppression test, LDDST)不能抑制皮質(zhì)醇到<1.8ug/dl,基礎(chǔ)ACTH>5pg/ml。

CD的治療

所有48例病人均完成了經(jīng)蝶手術(shù)，然后有11名病人又經(jīng)過(guò)垂體放射治療，在7名病人經(jīng)過(guò)重復(fù)性經(jīng)蝶手術(shù)治療，四名病人雙側(cè)腎上腺切除。

生長(zhǎng)學(xué)

使用標(biāo)準(zhǔn)的人體測(cè)量學(xué)方法進(jìn)行人體測(cè)量。身高測(cè)量精確到0.1cm，并根據(jù)印度1992年參考標(biāo)準(zhǔn)，以標(biāo)準(zhǔn)差分值表示。使用Tanner標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)青春期。根據(jù)臨床檢查診斷假青春期，表現(xiàn)為睪丸大小與陰毛發(fā)育分期不一致。

骨齡

根據(jù)無(wú)利手腕X線片，使用G-P方法測(cè)定每名兒童的骨齡（BA），雖然這種方法在印度使用很多年了，但仍然未確認(rèn)。骨齡延遲的計(jì)算為生活年齡與骨齡的差值，并與臨床和生化變量比較。

激素測(cè)定

以固相、雙位點(diǎn)連續(xù)化學(xué)發(fā)光方法測(cè)量ACTH，批間變異系數(shù)（CV）為5.1–9.4%, 批內(nèi)變異系數(shù)為3.1–9.6%，測(cè)量的靈敏度為0.50pg/ml。皮質(zhì)醇測(cè)定采用固相、競(jìng)爭(zhēng)化學(xué)發(fā)光酶免疫法，測(cè)定的靈敏度為0.2ug/dl，批內(nèi)和批間變異系數(shù)分別為6.9%和7.3%。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS14.0版分析數(shù)據(jù)。使用非參數(shù)Spearman秩相關(guān)分析BA延遲與臨床和生化變量之間的關(guān)系。差異P<0.05為具顯著性。

結(jié)果

診斷時(shí)的臨床特征

診斷前的癥狀持續(xù)時(shí)間在6個(gè)月至5年，平均身高SDS為-1.9（范圍+0.34~-6.67）。19名病人（40%）的身高SDS<-2.0，28名病人（58%）身高SDS<-1.5。

女性病人就診時(shí)平均年齡15.13±1.90歲，身高SDS-1.49，平均骨齡延遲1.28±1.16歲。男性病人身高SDS-2.18，骨齡延遲1.79±1.41歲。

46名病人出現(xiàn)第二性征，2名為青春期前。31名病人為真實(shí)的青春期發(fā)育，以Tanner乳房發(fā)育等級(jí)>2或睪丸體積>4ml確定，15名病人為假青春期。非真實(shí)青春期病人的身高SDS為-1.97（范圍-3.11至-1.38），青春期前的病人為-1.87（范圍（-6.67至+0.34），見(jiàn)表1。

骨齡

35名病人的骨齡小于生活年齡，即骨齡延遲，總平均骨齡延遲1.6歲（范圍0~5歲）。男性病人骨齡延遲（平均1.79歲）顯著大于女性(平均1.28歲)。

骨齡延遲與身高SDS負(fù)相關(guān)(r = -0.594, P<0.001)，也與診斷時(shí)的生活年齡相關(guān)(r = + 0.247, P<0.05)，但與癥狀持續(xù)時(shí)間無(wú)相關(guān)。骨齡與其它生化變量，例如基礎(chǔ)皮質(zhì)醇、午夜皮質(zhì)醇、基礎(chǔ)ACTH、LDDST抑制的百分?jǐn)?shù)無(wú)相關(guān)（表1）。

最終身高時(shí)的生長(zhǎng)參數(shù)

48名病人中，20名病人有最終身高（FH）。由診斷至最終身高之間平均時(shí)間間隔為4.1年（0~10.7年）。這段前的病史持續(xù)時(shí)間與最終身高時(shí)的生長(zhǎng)參數(shù)無(wú)相關(guān)。平均最終身高SDS為-1.84，最終身高時(shí)9名病人身高SDS<-2.0。

討論

我們發(fā)現(xiàn)大部分CD兒童和青少年就診時(shí)都有骨齡延遲的表現(xiàn)。就我們所知，這是最早的亞洲印度CD兒童的數(shù)據(jù)。美國(guó)一項(xiàng)國(guó)家衛(wèi)生研究所的研究檢查了50名CD兒童，未發(fā)現(xiàn)骨齡延遲，在他們的研究中主要是青少年，在平均14歲時(shí)診斷。我們的病人中也大都在青春期，平均14歲時(shí)診斷，其余為青春期前或假青春期。這就說(shuō)明了兩項(xiàng)研究中骨齡的差異的原因。在另外一項(xiàng)Peters et al.的研究中，在均12歲時(shí)診斷，骨齡顯著延遲。

在本研究中，診斷時(shí)的身高SDS和診斷測(cè)定時(shí)的生活年齡都與骨齡延遲相關(guān)，可能反映了長(zhǎng)期暴露于高皮質(zhì)醇水平的累積效應(yīng)。但是,癥狀持續(xù)時(shí)間與骨齡延遲無(wú)相關(guān)。CD通常是在不知不覺(jué)之間開(kāi)始，因而家庭和治療醫(yī)生難以確定疾病癥狀開(kāi)始時(shí)間。已有發(fā)表的皮質(zhì)醇增多癥診斷前癥狀持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù)，我們病人的平均持續(xù)時(shí)間為2.04年，與NIH研究組的平均3.0年以及Peters et al.的平均2.5年相似。高皮質(zhì)醇血癥的暴露時(shí)間似乎比一次測(cè)量的皮質(zhì)醇水平更重要，因?yàn)槿M的午夜皮質(zhì)醇水平、基礎(chǔ)皮質(zhì)醇或基礎(chǔ)ACTH與骨齡延遲無(wú)相關(guān)。

可能許多因素貢獻(xiàn)于長(zhǎng)期高皮質(zhì)醇血癥與骨齡延遲之間的關(guān)系。已經(jīng)證明CD兒童有GH缺乏，雖然IGF-I正常，但疾病期間自發(fā)的和刺激的GH減少。糖皮質(zhì)激素抑制大鼠軟骨細(xì)胞中GH引起的IGF-I分泌及其作用。也可能通過(guò)下調(diào)軟骨細(xì)胞中GH結(jié)合蛋白和GH受體mRNA，增加循環(huán)IGF-I抑制因子而出現(xiàn)對(duì)GH作用的抵抗。糖皮質(zhì)激素可能也下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致血管正常侵入生長(zhǎng)板的破壞，擾亂軟骨內(nèi)骨化和生長(zhǎng)。高皮質(zhì)醇水平可能也通過(guò)干擾分化與復(fù)制，減少成熟的成骨細(xì)胞數(shù)量與功能。高水平的皮質(zhì)醇也引起成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡。

與這些作用相反，CD病人ACTH的過(guò)多分泌可能引起腎上腺雄性激素分泌的增加，雄烯二酮和雙氫表雄酮硫酸鹽（DHEAS）濃度也升高，特別是在男性化異常的病人。這些腎上腺雄性激素可能加速線性生長(zhǎng)和骨成熟，例如男性化腎上腺瘤病人。高水平的循環(huán)腎上腺雄性激素也可能通過(guò)外周p450芳香化酶作用轉(zhuǎn)換為雌性激素，對(duì)骨成熟和骺閉合發(fā)揮重要作用。這些可能是某些病人骨齡正常的一個(gè)原因。

本研究有一些局限性。我們未能測(cè)量更好反應(yīng)組織連續(xù)皮質(zhì)醇暴露的24小時(shí)尿皮質(zhì)醇水平。少數(shù)病人無(wú)成年身高。我們未能夠測(cè)量DHEAS水平或其它雄性激素生成增加的指標(biāo)。

總之，CD兒童骨齡延遲很可能是長(zhǎng)期皮質(zhì)醇過(guò)多癥引起。骨齡延遲程度與診斷時(shí)的生活年齡和身高相關(guān)。身高SDS與征兆持續(xù)時(shí)間無(wú)相關(guān)。重要的是要盡早診斷兒科CD，防止骨成熟度嚴(yán)重延遲，因而有助于最適宜的趕上生長(zhǎng)。