Liora Lazar ^{a, b}  Yael Lebenthal ^a  Shlomit Shalitin ^{a, b}  Moshe Phillip ^{a, b}

^a The Jesse Z and Sara Lea Shafer Institute for Endocrinology and Diabetes, National Center for Childhood Diabetes, Schneider Children’s Medical Center of Israel, Petah Tikva , and ^b Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel

摘要

背景：骨齡（BA）大于生活年齡2SD，而無基礎(chǔ)病因定義為特發(fā)性骨齡提前。因內(nèi)分泌疾病而BA提前的病人，青春期也提前，并影響成年身高，所以必須進行治療。特發(fā)性骨齡提前的自然史尚未完全確立。

目的：確定生長和青春期的形式，驗證特發(fā)性BA提前兒童預測的成年身高。

方法：在1985和2008年發(fā)現(xiàn)的55名青春期前特發(fā)性骨齡提前病人（20男，6.7±2.2歲；35女，6.4±2.0歲）。追蹤中評價：BA、身高、體重、青春期過程和成年身高預測。達到的成年身高與預測的成年身高比較。

結(jié)果：追蹤期間，BA-SDS顯著下降(p<0.001)，身高SDS也顯著下降(p= 0.006)，體重SDS無變化，青春期開始、持續(xù)時間和生長在正常范圍之內(nèi)。達到的成年身高與靶身高無顯著性差異(男: 172 +/- 6.7cm與 171 +/- 6.1cm; 女 160.5 +/- 6.5cm與 159.0 +/- 6.8cm)。使用B-P發(fā)育加速表預測的成年身高是準確的。

結(jié)論：特發(fā)性BA提前的骨齡進展（骨齡SDS下降）與內(nèi)分泌疾病的BA提前不同，確認了成年身高的預測和成年身高未受影響。這說明，需要最小的臨床監(jiān)測，通常不需治療。

Horm Res Paediatr 2011;75:49–55

前言

骨發(fā)育是兒童期和青春期的重要成熟指征，而且也是將來生長潛力的預測因素。顯著提前的骨齡（BA）定義為骨齡大于相同生活年齡（CA）平均數(shù)2SDS以上。骨成熟受到復雜的激素相互作用的調(diào)節(jié)，包括生長激素、甲狀腺激素、腎上腺和性腺軸。在過去十年中，臨床綜合癥的研究表明，雌性激素直接或間接通過局部芳香化作用，對男女青春期骨成熟發(fā)揮重要作用。骨成熟速度的延遲或提前可能與不同內(nèi)分泌激素有關(guān)。骨成熟顯著加速的普遍病因是雌二醇、睪酮或腎上腺性激素的長期暴露，例如性早熟、先天性腎上腺增生和持久性甲狀腺機能亢進。在腎上腺功能初現(xiàn)(adrenarche)過早時，發(fā)現(xiàn)骨齡有中等程度提前，而在乳房過早發(fā)育則有較小程度的提前。一些遺傳性過度生長綜合癥(Sotos綜合癥, Beckwith-Wiedemann綜合癥和Marshall-Smith綜合癥)也一致性出現(xiàn)BA顯著提前。在較小年齡開始的超重、體質(zhì)性高身高、不同骨發(fā)育異常和脂肪營養(yǎng)不良，骨齡提前不太顯著。骨成熟速度和臨床結(jié)果依賴于基礎(chǔ)病因。

骨齡提前可能導致骺生長板的提前融合而損害成年身高（AHt）。骨齡顯著提前病人的成年身高可以使用Bayley & Pinneau表預測。Greulich & Pyle曾指出，為了可靠的預測，應當選擇適合于兒童成熟速度的預測表：骨齡減年齡在1歲以內(nèi)應使用“發(fā)育一般預測表”，骨齡提前于生活年齡1歲或以上使用“發(fā)育加速預測表”。

一級保健醫(yī)生所要進行的骨齡評價，是過去30多年來轉(zhuǎn)診到我們?nèi)墐?nèi)分泌中心的大部分病人初步檢查的一部分。CA-BA差異顯著的病例（骨齡在CA平均數(shù)以上2SD）分類為骨齡提前，并登記注冊。查閱醫(yī)學檔案發(fā)現(xiàn)55名病人無基礎(chǔ)病因而骨齡提前?；仡櫺匝芯康哪康氖谴_定特發(fā)性骨齡提前在兒童期和青春期的自然生長史；評價青春期前檢查出的特發(fā)性骨齡提前病人的生長模式、青春期開始時間和成年身高；確認手腕骨X線檢查預測成年身高的價值。

材料與方法

受試者

在1985年至2008年期間，我們診所有650名登記注冊的病人診斷為骨齡提前，其中有55名（男20，女35）兒童骨齡提前（>2SDS），醫(yī)學檢查未發(fā)現(xiàn)致使骨齡提前的病因。所以符合我們進入或排除標準（表1），進入我們的回顧性研究。研究方案得到學會評審委員會批準。

方法

搜集的信息：性別，轉(zhuǎn)診診斷，圍產(chǎn)期病史（妊娠時間、出生體重），病人身高，父母身高，病人生長學數(shù)據(jù)（診斷時、青春期開始與結(jié)束時和成年身高時的CA和骨齡，站立身高和坐高，體重），以及一般實驗室檢驗和內(nèi)分泌評價。所有病人的臨床評價由兒科內(nèi)分泌醫(yī)生完成。

人體測量學評價

以4~6個月間隔測量。Ht使用Harpenden測距儀。身體比例為計算的上下體比例。體重以BMI表示。根據(jù)疾病控制中心（CDC）推薦標準計算Ht-SDS, Wt-SDS 和 BMI-SDS。超重定義為BMI在年齡性別的85th百分位數(shù)以上。由老資格的內(nèi)分泌醫(yī)生使用G-P法評價青春期前18~24個月間隔以及青春期開始和結(jié)束時拍攝的左手X線片骨齡，并計算骨齡SDS。

使用Tanner男生殖器和女乳房發(fā)育分期評價青春期前和青春期發(fā)育。青春期前狀態(tài)定義為：男外生殖器發(fā)育1期和睪丸體積<3ml；女孩無乳房發(fā)育。青春期開始定義為，男生殖器發(fā)育2期和睪丸體積≥3ml；女乳房開始發(fā)育，有或無陰毛發(fā)育。當男9歲、女8歲前出現(xiàn)青春期征兆（性腺功能初現(xiàn)，有或無腎上腺初升）確定為青春期開始。乳房過早發(fā)育 (Premature thelarche)定義為8歲前乳房組織出現(xiàn)，而無其它第二性征出現(xiàn)。腎上腺功能早現(xiàn)定義為男9歲、女8歲前出現(xiàn)陰毛初現(xiàn)。在青春期征兆符合Tanner發(fā)育達4~5期時，確定為青春期結(jié)束：女孩乳房發(fā)育4~5期，初潮出現(xiàn)；男孩睪丸體積15~20ml，以及男女陰毛發(fā)育4~5期。

使用B-P方法預測成年身高，我們使用發(fā)育一般和加速兩表。因為使用一般表時骨齡小于6歲不能計算，使用加速表時骨齡小于7歲不能預測，所以有10名（4男，6女）病人無成年身高預測值：使用加速表時10名病人都能夠預測，當使用一般表時僅有7人能預測（3男，4女）。AHt定義為身高速度<2.5cm/yr或手腕X線片骺閉合（男17歲，女15歲）。根據(jù)Tanner方法計算父母身高中值（MPHt），其范圍定義為：MPHt±2.5cm（1SD）。

實驗室檢驗

激素數(shù)據(jù)包括促甲狀腺激素；自由甲狀腺激素；總T3；促性腺激素，即LH、FSH、促乳素和腎上腺雄性激素；脫氫表雄酮硫酸鹽；雄烯二酮；睪酮和雌二醇；腎上腺皮質(zhì)激素刺激試驗后的17-羥孕酮濃度。因為在我們?nèi)巳褐?，非典?1-羥化酶缺乏發(fā)生率相對高，所以進行促腎上腺皮質(zhì)激素刺激試驗。所有激素測定在我們醫(yī)院內(nèi)分泌實驗室進行，使用商業(yè)藥盒。1997年以前使用標準測定方法，此后使用超靈敏度測定方法測量雌二醇。

統(tǒng)計分析

使用BMDP程序進行分析，結(jié)果以平均數(shù)±SD表示。組間比較使用ANOVA。必要時，離散變量的比較使用Pearsonχ2或Fisher精確檢驗方法。使用重復性測量ANOVA確定不同參數(shù)數(shù)年的變化。使用Spearman相關(guān)確定不同參數(shù)之間的關(guān)系。P<0.05為顯著性水平。

結(jié)果

最初表現(xiàn)

骨齡提前的55名病人因不同問題轉(zhuǎn)診進行內(nèi)分泌評價：18名兒童因身高和生長速度問題，10名高身高問題，12名為一般多毛癥問題，6名因甲狀腺腫大和9名初級保健兒科醫(yī)生檢測的骨齡提前。表2為臨床和生長學特征。出生時孕齡Wt正常。所有病人足月出生，除1名男孩和女孩外。全組身高分布在10th與97th百分位數(shù)之間（Ht SDS: –1.8 ~ +2.9)。所有病人的身體比例在正常范圍之內(nèi)。促性腺激素水平在青春期前范圍之內(nèi)，性激素（睪酮和雌二醇）不可檢測。男女基礎(chǔ)雄性激素水平和17-羥孕酮在正常范圍之內(nèi)，處于青春期前狀態(tài)。

青春期過程和AHt（表2）

男女孩青春期開始時間及其持續(xù)時間和總的青春期生長在正常范圍之內(nèi)。但是必須看到，女孩青春期開始在正常范圍但較早，總的青春期生長稍低。除了1名男孩青春期結(jié)束時年齡較小外（CA 13.9歲），完成青春期年齡在正常范圍之內(nèi)。所有病人在青春期完成后1~2年達到AHt，當與MPHt比較時，所有病人達到的AHt未受到損害。

骨成熟與生長

圖1為診斷時和青春期開始與完成時的生長學參數(shù)和骨齡數(shù)據(jù)。在全組的追蹤過程中，診斷時顯著的骨齡提前逐漸下降，男女青春期前和青春期的骨齡SDS下降顯著（P<0.001）。但是，在骨齡SDS下降和性別之間，發(fā)現(xiàn)了顯著的相互作用(p = 0.003)。青春期前男孩骨齡SDS的下降更明顯。同時也觀察到男女孩都以類似的方式伴隨以Ht-SDS持續(xù)顯著下降(p = 0.006)。在追蹤期Wt-SDS和BMI-SDS保持不變。

圖1. 55名特發(fā)性骨齡提前兒童骨齡、身高、體重和BMI由診斷時至青春期結(jié)束的進展

達到的與預測的AHt

比較使用一般與加速表預測的AHt說明，在兒童期和青春期使用加速表預測是準確的，而與達到的成年身高相比，使用一般表的預測低估了診斷時和青春期開始時的PAHt（P<0.001）。使用一般表預測，由診斷時至青春期完成之間的PAHt顯著得到改善（男女,P<0.001）。男女孩的變化相似（圖2）。

圖2.55名特發(fā)性骨齡提前兒童成年身高與診斷時、青春期開始和結(jié)束時的預測成年身高的比較.

*P<0.001.（采用發(fā)育一般表和發(fā)育加速表預測）

作為全組考慮，AHt-SDS與MPHt-SDS正相關(guān)(R = 0.74, p<0.001)，AHt-SDS與診斷時的Ht-SDS(R = 0.75, p<0.001)、青春期開始時的Ht-SDS(R = 0.78, p< 0.001)、青春期結(jié)束時的Ht-SDS(R = 0.79, p<0.001)正相關(guān)。診斷時、青春期開始和結(jié)束時的CA、骨齡SDS和BMI-SDS，以及青春期持續(xù)時間與AHt無相關(guān)。而且，基礎(chǔ)雄性激素水平和17-羥孕酮與AHt之間也無相關(guān)。

討論

在其它無癥狀兒童所發(fā)現(xiàn)的骨齡大于平均數(shù)2SD以上骨齡提前，提出了三個難題：在尋找基礎(chǔ)病因中應當進行多大范圍的實驗室檢查；根據(jù)B-P法預測PAHt的準確性；以及是否治療干涉以改善AHt的決定。在根據(jù)55名兒童期初期BA顯著提前追蹤的縱斷回顧性研究中，我們未發(fā)現(xiàn)影響骨成熟的基礎(chǔ)疾病，生長發(fā)育和青春期發(fā)育均在正常范圍之內(nèi)。當使用B-P法加速表預測時，所有病人達到的成年身高在靶身高范圍之內(nèi)，BA提前一般伴隨以骨成熟加速的臨床特征，例如極端高身高、肥胖、甲狀腺機能亢進、腎上腺功能早現(xiàn)或性早熟，也表現(xiàn)出影響骨成熟速度的激素水平的增長。的確，在BA提前的650名注冊登記的絕大部分病人中，檔案資料回顧顯示出了骨成熟加速的病因。但在本文中的55名病人，沒有提示內(nèi)分泌疾病的臨床征兆。而且，全面的內(nèi)分泌評價也未證實任何加速骺生長板成熟的激素功能障礙。因此這些兒童被分類為特發(fā)性BA提前。

本文病人組的骨齡進展與眾不同。開始時發(fā)現(xiàn)的骨齡顯著提前是在兒童期后期，在青春期提前程度逐漸減小。生長和青春期進程模式很可能是骨成熟的鏡像。與由于基礎(chǔ)內(nèi)分泌疾病而骨齡提前病人青春期相對較早不同，本文受試者的青春期開始和青春期進程年齡在正常范圍之內(nèi)，這種臨床過程近似于腎上腺功能早現(xiàn)和乳房過早發(fā)育病人。在這兩種疾病中，腎上腺功能早現(xiàn)病人的脫氫表雄酮硫酸鹽短暫增長，以及乳房過早發(fā)育女孩斷續(xù)的雌性激素水平增長，均與兒童期初期生長的和骨成熟加速有關(guān)。然而，當激素刺激不再存在，生長速度減弱，青春期開始與過程正常，最終身高未受累。

AHt預測是用來確定生長潛力的臨床工具。在兒童期和青春期，本文計算的AHt預測是相對準確的。我們的數(shù)據(jù)證明，對于特發(fā)性BA提前的病例，最可能的預測方法是使用“加速”的預測表，因為“一般”的預測表低估了生長潛力。AHt預測方法主要根據(jù)無生長疾病兒童的生長數(shù)據(jù)，應用于生長疾病兒童可能產(chǎn)生不準確的預測結(jié)果，使用“一般”和“延遲”表預測體質(zhì)性生長和青春期延遲矮身高病人，或是小于孕齡兒出生兒童的成年身高，有低估的傾向。在體質(zhì)性高身高男孩，使用“一般”或“加速”表預測，傾向于低估或高估AHt。在以促性腺激素釋放激素治療的性早熟女孩，停止治療時預測也高估了AHt。AHt也是估價需要治療的重要參數(shù)。現(xiàn)在已經(jīng)證明，對于骨齡提前的病人，僅以促性腺激素釋放激素類似物或以芳香化酶抑制劑治療延遲骺融合，可改善AHt。我們特發(fā)性骨齡提前病人骨齡提前無進展，AHt也無未受到損害。因此，當開始的全面檢查為陰性、PAHt（使用加速表）在遺傳靶身高之內(nèi)時，不需要進行醫(yī)學干涉，因為這些兒童最終將經(jīng)歷正常的青春期和正常的AHt。對于這樣的人群，重要的是使其家庭和病人放心，同時進行有限的跟蹤。

必須看到，我們的研究有幾種局限性。首先，研究樣本小（完全跟蹤的僅55名病人）可能歸因于特發(fā)性骨齡提前是一種亞臨床狀態(tài)的事實。在健康和正常發(fā)育兒童中，骨齡提前實際上可能比已接受檢查者更為普遍，因為他們之中的絕大部分未進行檢查。第二，缺乏以色列人群青春期發(fā)育參數(shù)（青春期開始、青春期持續(xù)時間、和總青春期的生長）的標準數(shù)據(jù)。然而，過去曾經(jīng)證明Marshall和Tanner標準適用于以色列兒童青春期事件的評價。最后，回顧性的研究意味著我們不能評價新的調(diào)節(jié)骺生長板成熟的實驗室指標，例如瘦素。盡管存在這些局限性，本研究的良性特發(fā)性骨齡提前的縱斷追蹤研究結(jié)果可作為臨床實踐有價值的工具，我們的數(shù)據(jù)可能有助于兒科內(nèi)分泌醫(yī)生決定對這一特定人群的適當處理，即對于無其它臨床疑似疾?。ㄉL加速、青春期征兆過早、高身高）而骨齡在生活年齡平均數(shù)之上>2 SDS的病人進行有限的內(nèi)分泌評價，并防止無充分理由的醫(yī)學干涉治療。

結(jié)論

對骨齡顯著提前并無內(nèi)分泌疾病臨床征兆提示的病人，可認為是良性特發(fā)性骨齡提前。雖然這種實體無需廣泛的內(nèi)分泌檢查，但是建議進行生長監(jiān)測。特發(fā)性骨齡提前可能是骨齡提前而AHt受損的一般規(guī)律之例外。對于特發(fā)性骨齡提前病人生長期中使用B-P“加速”表預測AHt是準確和可靠的，因而建議臨床醫(yī)生使用。