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ISS的定義、流行病學和診斷(三)


時間: 2016/11/28 10:14:28 瀏覽量:1725 字號選擇: 分享到:


本文較長,約2萬字以上,因此分為三部分進行連載。這是連載的第三部分

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3.1.4. 骨齡X線檢查的價值是什么?


在臨床實踐中普遍進行左手腕部X線檢查以確定骨骼年齡(骨齡)。在我們看來,這樣做有充足的理由,因為骨齡的延遲程度可以指導醫(yī)生分析個體兒童最可能存在的一類疾病,并預測成年身高。在繼發(fā)性生長疾病以及許多特發(fā)性矮身高兒童,骨齡通常延遲。而大部分原 發(fā)性疾病(例如綜合癥,骨發(fā)育異常等)骨齡延遲較少。骨齡不延遲實際上排除了GH缺乏。 仔細查看手腕部X線片也可發(fā)現(xiàn)應進行SHOX檢測的提示,特別是在6-8歲以后。如果看到短掌骨應當考慮假性甲狀旁腺機能減退癥的檢測。


當根據身體異常和坐高/身高比例異常而懷疑骨發(fā)育異常時,就要進行骨骼檢查。已經發(fā)表了稍有差異的多種指南。我們所推薦的放射學分析幾乎與Mortier et al.和 Offiah et al. 的建議完全相同,包括頭部(PA與側位)、脊椎(PA與側位)、胸部(AP)、骨盆(AP)、上肢(AP)、 左手腕(PA)、下肢(PA)(PA:后前位;AP:前后位)的檢查,應當由專業(yè)放射學醫(yī)師進行分 析。對成比例的、病史和身體檢查無異常的矮身高兒童,無需進行骨骼檢查,在大部分病人, 手腕部的放射學分析就足夠了。


3.2. 應當評估哪些病人的生長激素分泌?


關于這個問題有兩條考慮路線。第一條路線是,首先使用臨床和生長學特征(包括身高 速度)、骨齡延遲和血清IGF-I濃度篩選GH缺乏(GHD),此外也可以測量IGFBP-3濃度。血漿 IGF-I(和/或IGFBP-3)在相應年齡的中位數左右或在正常值范圍的上半部分、和/或骨齡延 遲很少、和/或無臨床GHD特征幾乎完全不可能為GHD,不需要做進一步的檢查。而相應年齡的 低血清IGF-I(<-2 SDS)可能說明了相對較高的GHD可能性,應當由GH刺激試驗進一步確認。血 清IGF-I水平在正常值范圍的下限(在-2 和 0 SDS之間),又存在充分的GHD臨床癥狀,則是進 行GH刺激試驗的充足理由。


另外一條路線是除了測量血清IGF-I(和IGFBP-3)外,都進行GH刺激試驗(例如運動測試)。這種程序的優(yōu)點是同時得到GH-IGF-I軸的兩種主要要素的信息,其缺點是對所有就診的兒童都進行GH刺激試驗,盡管很多病人可以避免這種相對費時、令人不快的昂貴試驗。


3.3. 如何評價生長激素的分泌?

3.3.1. 刺激試驗:


已經報告了許多GH刺激試驗:在1999年ESPE的調查中,有13種不同的刺激 試驗在使用。一般而言,一種試驗應當有高度的可重復性,對GH有強烈刺激并具有安全性。遺憾的是,這些刺激試驗均不理想。在歷史上,許多中心使用胰島素耐受實驗(ITT),因為 他們認為對GH有強力刺激。但許多中心因為具有低血糖及其逆轉的風險而不使用ITT。


其它所有的實驗也都具有不利影響,但在有經驗的治療中心很少遇到問題??蓸穼幵囼?可引起低血壓和困倦;精氨酸試驗可能引起惡心、嘔吐、頭疼和非常少見的低血糖;單獨或 與心得安聯(lián)合使用的胰高血糖素試驗可能與惡心、嘔吐、注射部位局部反應和低血糖有關; L-多巴胺與心得安聯(lián)合使用也可能引起低血糖。運動試驗沒有副作用,但它的陽性預測價值 可能低于其它試驗方法,許多治療中心仍然在使用這種試驗方法來初步篩查GH缺乏。總之, 每一治療中心都應通過有限數量的試驗獲取經驗。


診斷GHD的界值理想地應依據于大樣本正常身高的對照人群,但遺憾的是,這樣的數據幾乎不存在。另外,因為對GH分泌的刺激效力也不同,也應確定每一種試驗的界值水平。GHRH- 精氨酸聯(lián)合試驗清楚地說明了這些問題,與常規(guī)刺激試驗(<10 ug/L)相比,這種方法的GHD界值水平很高(<20ug/L)。在對正常兒童刺激試驗的研究中,很多兒童的GH峰水平與診斷GHD使用的界值相一致。還有,確定界值必須重實效,依據于一定試驗在評價矮身高兒童中的經驗。某些GH缺乏的矮身高兒童同時有其它垂體激素的不足或MR掃描中下丘腦-垂體軸的其它異常(例如垂體前葉發(fā)

育不全,柄異常和/或垂體后葉異位),這些兒童的GH峰水平有助于確立診斷GHD的界值。


GH刺激試驗的一個主要問題是缺乏估價試驗的“金標準”,因此難以確定敏感性和特異性。如上所述,可以使用垂體功能減退兒童的GH水平,但這樣的標準可能是太嚴格了,例如在頭部放射后GHD在發(fā)展的兒童,因此存在假陽性的重要問題,即GH試驗確定一名兒童為GHD,而事實上并不是GHD。反過來,GHD兒童的GH水平在界值之上-即假陰性則是很少出現(xiàn),這種情 況難以鑒別。


最初GH試驗表現(xiàn)為GHD,而再試驗時表現(xiàn)正常GH水平的兒童頻繁出現(xiàn),完全證實了上述問題的發(fā)生率。為了減少假陽性的出現(xiàn),在臨床上已經使用了進行第二次試驗來證實第一次試 驗中的GHD的方法。在某些治療中心,在同一天中完成兩次試驗,相互之間間隔時間很短;而 也有一些中心相隔幾天進行試驗,以防止第一次試驗后的不應期對第二次試驗GH峰的抑制。某些中心僅有很短的或沒有基線取樣期,而在有些中心該期為2小時。尚無比較不同的診斷過 程的試驗數據。


此外,GH試驗的可重復性低。在一項可樂寧試驗的可重復性研究中,以第一和第二次試 驗之間的相關系數來定義重復性,當比較精氨酸和ITT時重復性最高。在所有試驗中GH峰有寬 大的變異,可能由不同的BMI及其它因素引起。在正常兒童,青春期前GH分泌增長,青春期顯 著增長。性類固醇(雌性激素或可芳香化為雌性激素的睪酮)引起GH分泌的擴大產生了確定 GHD試驗中特殊問題:青春期前少年的GH峰水平低于相應年齡的青春期少年。這就是“引動” 方法的基礎。


盡管所有的GH刺激試驗存在缺點,甚至導致了該試驗并非必需的提議,及美國和其它國 家兒科內分泌醫(yī)生對其價值的不確定性,但我們認為GH刺激試驗是評價矮身高兒童必要的一 部分。然而,僅GH峰本身不是GH治療結果的有力預測因子。


3.3.2. 引動


這種方法依據于性類固醇對GH釋放有正向影響的事實。青春期是正常兒童GH分泌最多的 時期,因此,在GH試驗前使兒童暴露于高劑量性類固醇數日(引動)來模擬青春期狀態(tài),提 供GH最佳分泌的條件,減少假陽性的機會?,F(xiàn)已提出了許多的引動方案,但尚無性能比較的 數據。所有方法都根據高濃度雌性激素的生成,因此在男性使用雄性激素時,應當是可芳香 化的。有些單位不主張引動,而是提出建立在內源性影響下的兒童的GH峰水平。但是,無疑 性類固醇引動最佳化了GH峰水平,不采用引動的這些單位可能會使生長結束時再次試驗時出 現(xiàn)較高比例的GH水平正常的兒童。


3.3.3. 界值


雖然我們認為GH峰水平的界值完全是武斷的,但在建立這樣的界值時我們需要考慮許多 的因素:GH刺激類型,GH測定方法,年齡,BMI,營養(yǎng)狀態(tài)背景和性類固醇的引動。不管這些變量如何,在過去的幾十年中普遍使用20 mU/L的界值水平,相當于10ug/L,在多克隆抗-GH抗體測定GH中使用國際標準80/505校準;或由兒童期至青春期初期相當于6.7ug/L,使用另一個 國際GH標準(IS 98/574)校準。最近的一項國際合作的共識聲明建議,應當以國際標準98/574 的ug/L報告GH濃度。成年期嚴重GHD定義為GH峰水平<9 mU/L(相當于3ug/L,使用多克隆抗-GH 抗體測定以國際標準98/574校準)。因為在青春期后期和二十幾歲時GH分泌水平較高,所以轉換期的界值為5ug/L。


3.3.4. 分泌特征


在睡眠開始的3-4小時,或夜間12小時期間,或24小時的GH縱向檢測可以評價GH的自然分泌。每20-30分鐘采取血樣或由泵以20-30分的間隔連續(xù)取樣。除了測量一段時間的GH分泌外, 根據縱向監(jiān)測也可評價其它特征。根據脈沖的頻率和幅度,平均基線(低谷)值,低谷持續(xù) 時間和GH分泌的無規(guī)度(近似熵),可以確定GH分泌的脈動性質。青春期前兒童的24小時平 均GH濃度與身高SDS相關。


一項正常生長兒童的24小時GH分泌研究報告,95%的兒童整合的GH濃度>6.4 mU/L。在其 它研究中,正常身高和矮身高兒童(包括GHD兒童)24小時GH分泌的重疊較大。關于24小時GH 分泌的可重復性的報告結果不一致,可能是鑒別出了在刺激試驗中有正常GH峰而內源性分泌 低的兒童,也可能是刺激試驗中有低GH峰而內源性GH分泌正常的兒童。關于何時評價內源性 GH分泌無一致意見,可遵照地方慣例。


3.3.5. 依賴于GH的生長因子


血漿IGF-I和IGFBP-3依賴于GH的分泌與作用,在某些研究中與自然GH分泌相關,而在另 一些研究中的相關較低。IGF-I與刺激試驗后的GH峰之間的相關也相對較低。測量這些因子的 優(yōu)點是僅需要一個樣本,但是測量GH的局限性也同樣適合于IGF-I軸:必須有穩(wěn)健的標準化數 據,測定方法需要依據可比參考制劑適當校準,測定水平受到年齡、青春期發(fā)身等級和營養(yǎng) 狀態(tài)(BMI)的影響。目前,商用IGF-I免疫測定方法存在較大的可變性。


血清IGF-I的測量已被列為篩查生長疾病的檢驗內容,但有人認為這樣做是錯誤的,因為 IGF-I測量不完全滿足篩查檢驗的標準,單獨的數值不能清楚地描述GH-IGF-I軸的整體狀況。 此外,約25-50%的ISS兒童的IGF-I小于-2 SDS。


這些檢驗的性能通常根據不可靠的GH峰水平的GHD定義來估價。所以敏感性和特異性非常 不同,所以個別單位使用這些檢驗的經驗至關重要并不令人奇怪。IGF-I是軸內最為依賴于GH 的參數,因此是更可取的檢驗,其測定重復性中等良好,再現(xiàn)性好于GH刺激試驗。IGFBP-3的 應用價值較低,但在很小年齡的兒童可能具有優(yōu)點,因為在正常與GHD兒童之間的重疊低于 IGF-I。其它IGF-I結合蛋白,例如ALS或IGFBP-2尚無確認的診斷GHD的作用。在有很低或不可 檢測的IGF-I水平而僅中等矮身高的兒童,可能需要測量ALS以鑒別ALS缺失的兒童。


如果決定要評估GH-IGF-I軸,那么GH試驗聯(lián)合IGF-I測量可能是適合的,也可以與其它垂 體激素的評價相結合,但只能在已知甲狀腺激素水平正常的情況下進行。


3.4.何時應進行垂體MR掃描?

 

與最近的提議不同,對于既無任何顱內疾病癥狀也無中線缺陷的矮身高兒童,不應進行腦部MR掃描。但是,如果生長學評價和GH-IGF-I試驗顯示GHD診斷可能性時,才應當進行MR掃描以尋找可能與GHD有關的顱內異常。應當通過中線的薄切片來掃描,以便清晰地顯現(xiàn)下丘腦-垂體解剖,垂體前葉大小,有/無/衰減的垂體柄,垂體后葉的亮點應當清晰??赡芤残枰u價結構,例如視神經,胼胝體,透明中隔,以及至關重要的瘤的鑒別。只在單獨的垂體柄增 粗時才能證實生殖瘤或組織細胞增多癥。


3.5. 兒科內分泌醫(yī)生應如何評價GH敏感性?


如果IGF-I水平正常,就不需要分析GH的敏感性。如果IGF-I水平低(<-2 SDS)或很低(<-3 SDS),刺激試驗中GH峰正常(>6.7ug/L,使用98/574標準)或高(例如>20ug/L (60 mU/L)或>13 ug/L (40 mU/L)),可以假定為一種形式的GH不敏感性。另一種方法是,在能很好順從治療的兒童,對適宜劑量的GH治療反應不良可認為是GH不敏感性的表現(xiàn)。


進一步分析的一種方法是測量血清GH結合蛋白以及IGFBP-3和ALS。GHR純合突變(典型的 Laron綜合癥)的兒童有低的或不可檢測的GHBP濃度,以及很低水平的IGFBP-3和ALS。但是在GHR分子其它部分的純合突變和雜合突變的兒童,GHBP水平通常正常,IGFBP-3和ALS水平低或在正常范圍的下限。如果存在GHR缺失的充足證據那么就可進行GHR突變分析。更直接的評價GH敏感性的一種方法是IGF-I生成試驗(IGF-GT),在基線時和在GH注射4-8天后測量血清IGF-I 和IGFBP-3??梢允褂脝我粍┝?初始33ug/kg/d)或逐步增加的劑量方案,在基線時有滿意的營養(yǎng)狀態(tài)最為理想。當使用這個試驗評價ISS的GH敏感性時,僅少數兒童未能產生正常的IGF-I水平,大部分兒童生成了正常的IGFBP-3水平。在理論上,IGF-GT應當能夠區(qū)別GH受體或受體后疾病與GH分子無活性或GH啟動子位點無活性。但是因不存在良好的標準數據,難以對結果 進行解釋。也要注意到這兩種疾病是非常罕見的,在STAT5B缺失、IGF-I缺失和IGF1R缺失的 兒童,內源性和刺激的GH水平不是一成不變的升高。由于這些建議,很少需要IGF-GT試驗。


對于IGF-I和IGFBP-3水平很低(至少 <-3 SDS)和刺激試驗中GH水平正常/高的兒童,進一步分析的另一種方法是先進行GHR缺失的DNA篩查。如果ALS水平也很低,那么進行ALS突變DNA 篩查是更好的開始步驟。然而,DNA篩查是重大檢測,應當限制在臨床懷疑程度很高的極少數病人。如果血漿促乳素水平升高,特別是如果也存在免疫缺陷時,可懷疑STAT5B缺失。IGF-I 濃度低 (或極高的IGF-I水平)而IGFBP-3水平正常與原發(fā)性IGF-I的缺陷相符,對有相對高水平的IGF-I的SGA出生兒童,可懷疑為IGF1R缺陷。


3.6. GH和IGF測定方法的性能和標準數據 


為什么GH狀態(tài)評價引起那么多問題的原因之一是測定方法的性能。對于GH,有許多商用和單位內部的測定方法,各有不同的特點。這些測定方法在不同程度上檢測了不同的GH亞型。 某些測定方法僅檢測GH的22k異體,占垂體GH儲備的75%,但僅占循環(huán)系統(tǒng)中GH的45%。其它的 測定方法檢測所有的GH亞型。這種狀況部分依賴于所使用的抗體類型,僅根據單克隆抗體的 方法只可監(jiān)測一種亞型。此外,不同的單克隆和多克隆抗體對各種GH亞型有不同的親和力。


改善GH測定標準化的一個方面是使用國際參考制劑。現(xiàn)有許多的國際參考制劑,包括IRP 66/217, 80/505, 88/624和最近的98/574,為純度在>95%的重組22kD人GH。每一種標準將 ug 轉換成 mU 的因子:66/217為–2.0,80/505為 2.6(依使用的測定方法),88/624及98/574 為3.0。最近的共識專家組提倡使用最后一種校準物。應在國家水平上努力進行GH測定方法的 標準化,現(xiàn)在已有幾個國家已經完成這種標準化的工作。


也有許多IGF-I和IGFBP-3的測定方法。IGF-I測定在技術上要求苛刻,在測定前必須將 IGF-I與結合蛋白分離,在酸性緩沖液中溫孵,然后添加過量的IGF-II,使IGF結合蛋白飽和。 然后的IGF-I測量需要與IGF-II無交叉反應的高度特異性抗體。IGFBP-3濃度的測量較簡單, 其有利條件是IGFBP-3以mg/L的濃度循環(huán),而IGF-I以ug/L濃度存在于循環(huán)系。在所有IGF-I測 定方法中,也存在必須使用參考標準制劑的問題,要求使用通用的重組IGF-I制劑。對于大部 分商用測定方法,IGF-I和IGFBP-3的參考標準范圍通常依據于年齡、性別制訂,某些也依據發(fā)身狀態(tài)。因為在青春發(fā)身期IGF-I水平迅速升高,所以,以發(fā)身狀態(tài)修正是很重要。但是制訂這些參考標準的樣本含量卻不總是足夠的,特別是小年齡的兒童。許多發(fā)表的參考標準并未考慮發(fā)身狀態(tài)。使用同代正常兒童的生長學和青春期發(fā)身狀態(tài)大數據組可以同時制訂多方面的參考標準范圍,將是非常有價值的。


3.7 需要進行遺傳學檢測的指標有哪些?

 

在2.4.1.段中,討論了ISS鑒別診斷中所包括的綜合癥。如果在身體檢查中看到了畸形特征,首先是要征求臨床遺傳學醫(yī)生的意見。某些兒科內分泌單位是臨床遺傳學和兒科內分泌學聯(lián)合的診所。根據詳盡病史和身體檢查,可以開始特定的遺傳學檢測,例如特納綜合癥、 努南綜合癥、22q11綜合癥、SHOX、混合性性腺發(fā)育障礙癥(X/XY),等。


對于無癥狀的矮身高女孩,如果常規(guī)實驗室篩查未發(fā)現(xiàn)異常,必須進行染色體分析。兒 科內分泌醫(yī)生都了解,某些特納綜合癥女孩的臨床異常非常少。對于無癥狀的矮身高男孩, 有人提出也應進行染色體分析,以發(fā)現(xiàn)X/XY核型。但是,這樣的檢測效果與高成本之間是否相稱問題仍然不確定,可以只在有生殖器異常時再考慮這些檢測。 


在所有未能發(fā)現(xiàn)病因的矮身高兒童都檢測SHOX也是有爭論的。曾有報告約2-5%的ISS兒童出現(xiàn)SHOX單倍體不足。除了矮身高以外,SHOX單倍體不足的臨床特征還有腕部變化和脛骨弓彎,雖然這些特征可能是輕微的。SHOX單倍體不足兒童的GH治療結果與特納綜合癥相似。對 于哪些兒童應當進行SHOX檢測的確定,可使用最近報告的計分方法。


如2.4.5.3段所述,在某些罕見病例,可能懷疑GH-IGF-I軸的遺傳缺陷,因而應當在分析 的基礎上進行針對性的遺傳學檢測。此外,曾有研究提示,3%的ISS個體可能攜帶NPR2突變, 但尚未得到證實。


4. 結論:


ISS定義為未知病因的矮身高,可以再分類為家族性和非家族性矮身高。ISS是經過排除 后作出的診斷,但是與畸形綜合癥、骨骼發(fā)育不良、SGA、全身性以及內分泌疾病的鑒別可能 是困難的。正確的診斷評價包括詳盡的病史、身體檢查、實驗室篩選檢驗、骨齡的測定,GH 缺乏和不敏感性的排除、以及對選擇的病例所進行的遺傳學檢驗?!就辍?/p>


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