自 2019 年 12 月中旬武漢市出現(xiàn)新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV) 感染以來，中國及境外多個國家均有確診和疑似病例的報道，并且"二代"感染者、發(fā)病例數(shù) 及重癥例數(shù)快速上升[1]，提示 2019-nCoV 的傳染性強(qiáng)，全國疫情形勢嚴(yán)峻。世界衛(wèi)生組織 (WHO)將此病毒導(dǎo)致的疾病正式命名為 COVID-19(Corona Virus Disease-19)，國家衛(wèi)生健 康委員會將新型冠狀病毒肺炎英文名稱修訂為 COVID-19。因為疫情正好處于寒假期間，避 免了兒童在校期間的聚集性感染，但也使疫情初期呼吸道疾病聚集性特點在兒童中尚未充 分顯現(xiàn)，難以評估兒童 COVID-19 的發(fā)病特點。隨著疫情進(jìn)入高峰階段和病原學(xué)檢測的開 展，兒童及嬰幼兒確診病例正在逐漸增多。流行病學(xué)顯示，人群對 2019-nCoV 普遍易感， 患者年齡范圍為 30 h~96 歲。對全國 4 021 例確診患者(診斷日期截至 1 月 26 日)的分析 表明各年齡段人群普遍易感，其中 10 歲以下兒童患者占 0.35%[2]。"關(guān)于做好兒童和孕產(chǎn)婦 2019-nCoV 感染的肺炎疫情防控工作的通知"中明確指出"兒童和孕產(chǎn)婦是 2019-nCoV 感染 的肺炎的易感人群"[3]。截至 2020 年 2 月 7 日 24 時，全國報道兒童確診病例 285 例[4];截 至 2020 年 2 月 17 日 24 時，北京市衛(wèi)生健康委員會報道了 387 例確診病例，其中 5 歲以 下 14 例，占 3.6%，6~17 歲 13 例，占 3.4%[5]。多數(shù)兒童 COVID-19 的臨床癥狀輕于成人 [4,6]，尚無兒童死亡病例報道，但已有臨床報道顯示，重癥 COVID-19 病例多發(fā)生于有基礎(chǔ)疾 病或 60 歲以上的患者[7,8]，因此不能忽視患兒(尤其是有基礎(chǔ)疾病的患兒)潛在的死亡風(fēng)險。

神經(jīng)肌肉病(neuromuscular disease，NMD)即運(yùn)動單位病，是指運(yùn)動單位通路上的各 個部位發(fā)生的病變，兒童 NMD 是嬰幼兒期或兒童期起病的 NMD，多由遺傳因素或免疫機(jī)制 異常所致，主要包括脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元病、周圍神經(jīng)病、神經(jīng)-肌肉接頭疾病、炎癥性肌 病、先天性肌病和肌營養(yǎng)不良癥等，其中脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy，SMA)是 最常見的兒童運(yùn)動神經(jīng)元病[9]，Duchenne 肌營養(yǎng)不良(Duchenne muscular dystrophy，DMD) 是最常見兒童肌營養(yǎng)不良癥[10]。兒童 NMD 主要表現(xiàn)為顯著肌無力，對呼吸肌和/或心肌也有 嚴(yán)重影響。長期肌無力還會導(dǎo)致繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)變形，進(jìn)一步加重呼吸問題，呼吸衰竭和/或 心臟功能衰竭往往是兒童 NMD 患者的直接死亡原因。因此，兒童 NMD 患兒不僅是 2019- nCoV 感染的高危人群，也是兒童重癥病例發(fā)生的高危人群。為避免 NMD 患兒發(fā)生 COVID- 19，以及合并 COVID-19 后在控制 COVID-19 同時如何管理原發(fā)基礎(chǔ)疾病，根據(jù)國家衛(wèi)生健 康委員會發(fā)布的疾病診治方案[11]，結(jié)合兒童 COVID-19 的臨床特點，提出以 SMA 為代表的 NMD 患兒在 COVID-19 疫情下的防控及治療建議，以供臨床參考。

現(xiàn)報道 1 例 SMA 2 型患者確診 COVID-19，該患者為女性，18 歲，家住武漢，2020 年 1 月 20 日母親帶其外出，21 日出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，以后反復(fù)高熱，咳痰不多，1 月 29 日查血

常規(guī)提示白細(xì)胞 1.8×109/L，淋巴細(xì)胞計數(shù) 0.84×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù) 0.69×109/L，血紅 蛋白 125 g/L，血小板 67×109/L，胸部 CT 提示雙肺多發(fā)斑片狀磨玻璃樣密度增高影，1 月 31 日查 2019-nCoV 核殼蛋白基因陽性，開放讀碼框 1ab 陽性。2 月 1 日出現(xiàn)呼吸困難，血 氣分析提示低氧血癥，考慮為 COVID-19 重型，住院后使用過咳痰機(jī)和無創(chuàng)呼吸機(jī)，并積極 支持對癥治療，于 2 月 17 日康復(fù)出院。是否還有其他神經(jīng)肌肉病患者患 COVID-19 及其嚴(yán) 重程度，有待積累更多臨床資料進(jìn)行總結(jié)。

1 居家防護(hù)指導(dǎo)
1.1 患兒防護(hù)措施 (1)指導(dǎo)患兒做好手衛(wèi)生:在看護(hù)人幫助下進(jìn)行，流動水，按六步

洗手法洗手[12]。最后家長使用一次性干紙巾將其擦干。(2)指導(dǎo)患兒正確佩戴口罩[13]:若無明 確的接觸史，居家不需佩戴口罩，口罩的選擇和使用沒有特殊要求。需要密切觀察患兒佩戴 口罩后的依從性、舒適程度及呼吸的情況。(3)做好飲食衛(wèi)生:照護(hù)者不要用嘴咀嚼食物(包 括用嘴吹涼食物)后喂食患兒，不要與患兒共用餐具。飯前、便后一定要洗手。

1.2 家庭成員的防護(hù)指導(dǎo) NMD 兒童患 COVID-19 多數(shù)是由于家庭成員患病或有確 診患者接觸史，因此家庭成員的防護(hù)尤為重要。應(yīng)盡量減少外出活動、不探視近期患有肺炎 的患者，如必須外出，需戴口罩。外出回家后注意流動水洗手。不要親吻患兒，不要對著患 兒咳嗽、打噴嚏或呼氣，如要打噴嚏或咳嗽，用紙巾將口鼻遮擋住，用過的紙巾立刻扔進(jìn)封 閉式垃圾桶。家庭成員接觸 COVID-19 疑似或確診患者回家后，嚴(yán)格隔離至少 14 d，避免 接觸患兒。

1.3 患兒及所有家庭成員的監(jiān)測 觀察有無發(fā)熱、流涕、咳嗽、腹瀉等癥狀，并做好 相關(guān)記錄。

1.4 提醒家長注意家庭環(huán)境，要保持房間干凈整潔，室內(nèi)做好通風(fēng)換氣，每次至少 30 min，每天不少于 2 次。如任何家庭成員有感染性疾病，至少家庭消毒每周 1~2 次，洗手 池、便池等每天清洗，每周消毒 1~2 次[14]。
2 接觸了疑似或確診 COVID-19 病例的患兒防護(hù)與監(jiān)測

2.1 患兒接觸了疑似/確診 COVID-19 病例，目前尚無癥狀:(1)患兒除日常防護(hù)外， 應(yīng)居家隔離觀察。(2)醫(yī)學(xué)觀察:建議至少每隔 6~8 h 監(jiān)測一次體溫。觀察有無 COVID-19 的呼吸道癥狀如咳嗽、咽痛、呼吸急促等，消化道癥狀如腹瀉、惡心、嘔吐等，以及有無頭 痛、乏力、嗜睡、精神萎靡等，并及時記錄。(3)提醒患兒外出就診過程中，加強(qiáng)防護(hù)，應(yīng)全 程佩戴醫(yī)用防護(hù)口罩或 N95 口罩，并如實告知醫(yī)務(wù)人員 COVID-19 確診及疑似病例的接觸 史，或聚集性發(fā)病患者的接觸史。(4)提醒家庭成員加強(qiáng)個人防護(hù)，家庭成員之間需要佩戴 醫(yī)用防護(hù)口罩，并限制看護(hù)人數(shù)，減少或者避免看護(hù)人員變動。(5)增加家居環(huán)境的通風(fēng)和 消毒。

2.2 患兒接觸了疑似/確診 COVID-19 的病例后，出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸道或消化道等在 1.1(2) 中所描述癥狀，或居家觀察過程中出現(xiàn)上述癥狀時，應(yīng)在做好個人防護(hù)的情況下，及時就診。

2.3 患兒智力正常，長期患病所帶來的心理壓力，容易加大對 COVID-19 疫情的恐懼， 尤其是年長兒，需要進(jìn)行及時的心理康復(fù)治療，緩解患兒的緊張恐懼情緒，做到及時主動訴 說臨床癥狀，利于居家醫(yī)學(xué)觀察、疾病的診斷和治療。
3 疑似/確診 COVID-19 的患兒管理建議

[11]
3.1 根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》 的診斷標(biāo)準(zhǔn)和《兒童 2019 新

型冠狀病毒感染的診斷與防治建議(試行第一版)》[4]診斷為疑似/確診 COVID-19 的 NMD 患 兒，應(yīng)立即向所在地衛(wèi)生健康行政部門報告，由衛(wèi)生健康行政部門組織將患兒轉(zhuǎn)至定點救治 醫(yī)院，具體轉(zhuǎn)運(yùn)方案參考國家衛(wèi)生健康委印發(fā)的《新型冠狀病毒感染的肺炎病例轉(zhuǎn)運(yùn)工作方 案(試行)》[15]。

3.2 患兒 COVID-19 的臨床分型[16] 分為輕型 COVID-19，普通型 COVID-19，重型 COVID-19，危重型 COVID-19。

3.3 COVID-19 的治療

3.3.1 一般治療 臥床休息，支持治療;保證充分熱量攝入，多飲水;監(jiān)測體溫、指 氧飽和度，保持呼吸道通暢，有缺氧表現(xiàn)時，及時給予有效呼吸支持。

3.3.2 對癥治療 積極控制高熱。體溫超過 38.5 °C伴有明顯不適者，可采用物理降 溫或應(yīng)用布洛芬、對乙酰氨基酚等退熱藥物治療，每 4~6 h 可重復(fù)一次。

3.3.3 抗病毒治療 目前尚無特效抗 2019-nCoV 藥物，結(jié)合干擾素 α 在治療兒童病 毒性肺炎、急性上呼吸道感染、手足口病及 SARS 等病毒感染性疾病的臨床實踐，推薦干擾 素 α 霧化、干擾素 α2b 噴霧劑，用于接觸疑似 COVID-19 患者的高危患兒或病毒感染早期 表現(xiàn)為上呼吸道癥狀的患兒。合并流感病毒、細(xì)菌或支原體感染者需加用奧司他韋、抗菌藥 物等有效藥物治療。治療好轉(zhuǎn)出院后還應(yīng)居家隔離 14 d。

3.3.4 危重型病例給予特殊處理 NMD 患兒多有呼吸肌無力，限制性通氣障礙，在 呼吸道感染后容易分泌物清除障礙或誤吸，極易出現(xiàn)急性呼吸失代償，應(yīng)制定緊急搶救時轉(zhuǎn) 運(yùn)方案。建議 1 型和 2 型 SMA 患者收治定點醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房治療。建議及時使用雙水平 無創(chuàng)氣道正壓呼吸機(jī)，加強(qiáng)分泌物清理，及早同時治療呼吸道細(xì)菌感染。在沒有進(jìn)行正壓通 氣或 CO2 監(jiān)測的情況下，不建議經(jīng)驗性高流量吸氧。在病情急性加重時，可行血氣分析、血 常規(guī)及胸部 CT 檢查以協(xié)助診治。建議選擇患兒舒適的面罩，采用雙水平氣道正壓(bi-level positive airway pressure，BPAP)模式輔助通氣，而不建議單水平持續(xù)氣道正壓(continuous positive airway pressure，CPAP)模式，以使呼吸肌得到更充分的休息。NMD 患兒咳痰能力 差，嚴(yán)密監(jiān)測下無創(chuàng)效果不理想時，應(yīng)盡早氣管插管有創(chuàng)通氣。必要時氣管切開，但需考慮 到因原發(fā)病持續(xù)存在，會導(dǎo)致撤機(jī)困難，且氣管切開后，患者需要特殊裝置才能說話，對患 者本身及患者家庭的生活質(zhì)量均造成巨大影響，因此應(yīng)謹(jǐn)慎決定。

4 NMD 基礎(chǔ)疾病的管理 4.1 康復(fù)治療

疫情期間，為避免人員聚集，很多醫(yī)院常規(guī)門診均有所限制，NMD 這些慢性病患兒也 需要居家隔離，使患兒的機(jī)構(gòu)康復(fù)訓(xùn)練有一定困難。但是運(yùn)動功能訓(xùn)練、吞咽功能訓(xùn)練和呼 吸功能訓(xùn)練等居家康復(fù)訓(xùn)練不能停止。
(1)預(yù)防或延緩關(guān)節(jié)攣縮:

通過輔助器具促進(jìn)抗重力體位的維持及提高移動能力[17]，以盡可能預(yù)防或延緩關(guān)節(jié)攣 縮。建議每天進(jìn)行僵硬關(guān)節(jié)的牽伸，具體方法:緩慢將關(guān)節(jié)拉伸至最大范圍，并保持 30 s， 然后放松數(shù)秒，重復(fù) 3~5 遍，操作中避免引發(fā)疼痛。
(2)矯形器佩戴:

夜間佩戴踝足矯形器(ankle-foot orthoses，AFO)有助于延緩踝關(guān)節(jié)攣縮，在不影響患 兒睡眠的情況下，佩戴時間可從 60 min 起始，直至整夜佩戴，每周至少佩戴 5 次。 (3)移動訓(xùn)練:

對于喪失獨立站立和行走能力的患兒，應(yīng)進(jìn)行坐位平衡和上肢功能的訓(xùn)練，盡可能保 持上身直立、左右對稱，必要時可借助靠墊和扶手，以預(yù)防或延緩脊柱畸形。如果條件允許， 建議每天借助輔助具如站立架維持站立體位，每次輔助站立時間不超過 60 min，每周最少 進(jìn)行 3~5 次。鼓勵患兒盡可能自我驅(qū)動輪椅進(jìn)行移動。

(4)吞咽功能訓(xùn)練: 可利用半坐位、少量食物、集中患兒注意力等方法促進(jìn)吞咽功能。

(5)呼吸功能訓(xùn)練:

用吹氣球、吹口哨、大聲朗誦和唱兒歌等游戲類活動來進(jìn)行呼吸功能訓(xùn)練。指導(dǎo)患兒 學(xué)會并練習(xí)深吸氣后用力咳嗽有助于自主清理氣道分泌物。胸部的叩擊、搖震和體位引流等 排痰技術(shù)可以促進(jìn)氣道分泌物的清除，必要時可采用咳痰機(jī)輔助排痰，但這些方法需要家長 曾經(jīng)接受過培訓(xùn)方可使用。

4.2 消化系統(tǒng)和營養(yǎng)管理 加強(qiáng)營養(yǎng)，根據(jù)患者的生長發(fā)育和營養(yǎng)攝入狀況，調(diào)節(jié)熱量、液體、營養(yǎng)素的攝入量

[17]。建議進(jìn)食富含纖維的食物，促進(jìn)胃腸蠕動;并保證充足的液體入量。適當(dāng)服用腸道調(diào)節(jié) 藥物以減少便秘。必要時補(bǔ)充鋅鐵鈣和維生素 A、維生素 D 等關(guān)鍵營養(yǎng)素。減少超重患者的 熱量攝入，但需最大限度地保證關(guān)鍵營養(yǎng)素的攝入，而體重不足的患者應(yīng)增加攝入熱量。 4.3 氣道管理

平常良好的呼吸道管理及輔助咳痰管理(包括每天物理拍痰和使用咳痰機(jī))對 NMD 患兒 來說非常重要[18]，疫情期間居家防護(hù)尤其應(yīng)該重視。如出現(xiàn)呼吸費力，或合并發(fā)熱、咳嗽、 呼吸頻率增快等呼吸道感染表現(xiàn)時，建議行胸片或胸部 CT 檢查。由于很多患兒咳痰無力， 容易出現(xiàn)分泌物堵塞氣道，引起肺不張。胸片檢查有助于及時發(fā)現(xiàn)肺不張，并給予更積極的 處理。當(dāng)存在咳嗽無力時，給予輔助咳痰，包括物理拍痰、體位引流及咳痰機(jī)，可有效減少 氣道分泌物潴留的風(fēng)險。推薦所有 SMA 1 型患者在確診后即準(zhǔn)備咳痰機(jī)，2 型患者在有呼 吸道感染、咳痰無力時應(yīng)給予輔助排痰，有條件的患者可考慮使用咳痰機(jī)。

4.4 鞘內(nèi)注射諾西那生患兒的管理
SMA 是由于脊髓前角及延髓運(yùn)動神經(jīng)元變性，導(dǎo)致近端肢體和軀干進(jìn)行性、對稱性肌

無力和肌萎縮的神經(jīng)變性病。盡管 SMA 可由多種基因突變引起，但一般特指由于運(yùn)動神經(jīng) 元存活基因 1(survival motor neuron，SMN1)突變所導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳病。諾西那生 鈉注射液是一種可同時改善運(yùn)動功能和提高生存率并延緩 SMA 進(jìn)程的緩解疾病療法[19]， 2019 年已在我國上市并于當(dāng)年 10 月 10 日開始臨床應(yīng)用?；純涸诖_診后應(yīng)盡早開始本品治 療，于第0天、第14天、第28天和第63天給予4次負(fù)荷劑量，此后每4個月給予1次維 持劑量。

(1)未接觸疑似或確診 COVID-19 病例的患者可與醫(yī)院充分溝通，根據(jù)當(dāng)?shù)匾咔楹透腥?nbsp;COVID-19 的風(fēng)險，評估后共同決定按時或延后 1~4 周應(yīng)用諾西那生，在就醫(yī)途中及住院 期間應(yīng)做好防護(hù)，包括正確佩戴口罩、手衛(wèi)生等;

(2)接觸疑似或確診 COVID-19 病例的 SMA 患者應(yīng)居家隔離 14 d，14 d 后如無癥狀， 可解除隔離，之后按第一類患者就診;

(3)疑似或確診 COVID-19 病例的 SMA 患者應(yīng)首先治療 COVID-19，待肺炎痊愈，并且 復(fù)查 2 次核酸陰性，確認(rèn)無傳染性后，身體條件許可的情況下，再予諾西那生治療，因此醫(yī) 生必須進(jìn)行臨床評估。在該藥的 3 期臨床試驗中，如果發(fā)生并發(fā)疾病妨礙給藥程序的安全進(jìn) 行，可視情況適當(dāng)延期給藥。
4.5 臨床試驗

近年來，由于基因治療、酶替代等技術(shù)的發(fā)展，部分 NMD 的治療獲得了重大突破，很 多臨床試驗中國與全球同步進(jìn)行。

(1)重大疫情期間，暫停以研究為目的的藥物、醫(yī)療器械及診斷試劑臨床試驗環(huán)節(jié)，僅 保留臨床試驗中對受試者疾病有重要影響的治療及安全評估環(huán)節(jié)，并應(yīng)嚴(yán)格遵守各個醫(yī)院 在疫情防控期間的醫(yī)療規(guī)定。

(2)研究者應(yīng)與受試者保持聯(lián)系，告知受試者，保障受試者知情并做好受試者的溝通交 流工作。

(3)對于受試者訪視，研究者綜合評估患兒的獲益和風(fēng)險及患兒家長意愿來決定其訪視 時間。如果需要延遲隨訪，研究者仍需與患兒父母電話聯(lián)系，了解患兒健康狀態(tài)、用藥狀況，

確認(rèn)患兒按照要求服用研究用藥。如果有不良事件/嚴(yán)重不良事件發(fā)生，按照既有流程盡快 匯報。在病歷中或研究者文件夾中記錄隨訪延后的原因以及與患者、申辦方溝通過的內(nèi)容。 若受試者不愿意或由于交通管制而無法來本中心隨訪，可在研究者及研究護(hù)士指導(dǎo)下，到當(dāng) 地醫(yī)院按方案要求的內(nèi)容進(jìn)行相關(guān)安全性檢查;研究者可通過電話、微信視頻、郵件等方式 審閱檢測結(jié)果，同時讓受試者于下次訪視時將當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的診療病歷等帶回研究中心。

(4)研究藥物發(fā)放，盡管患兒無法按時隨訪，但仍應(yīng)盡最大努力確保患兒正常服藥。與 受試者法定監(jiān)護(hù)人簽署"藥品快遞告知書"，從藥品運(yùn)送、接收、用戶信息保密、問題處理進(jìn) 行介紹;在獲得醫(yī)院倫理委員會同意后，為避免患者斷藥風(fēng)險，研究人員可先根據(jù)告知書信 息對患兒及家長進(jìn)行口頭知情，在獲得認(rèn)同后，進(jìn)行藥品運(yùn)輸。相關(guān)溝通記錄于病歷中，紙 質(zhì)版藥品快遞告知書應(yīng)在接下來最近一次訪視中簽署。可以參照針對 COVID-19 疫情發(fā)布的 藥品臨床試驗管理規(guī)范(GCP)工作相關(guān)指導(dǎo)執(zhí)行。

4.6 遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷
遺傳性 NMD 的產(chǎn)前診斷前必須先進(jìn)行先證者及父母的預(yù)分析，明確先證者的基因突變

類型，再制定在該家系中實行的產(chǎn)前診斷途徑和策略?，F(xiàn)階段孕婦一定要加強(qiáng)自身防護(hù)，尚 未受孕者可以適當(dāng)推遲計劃，如果已經(jīng)受孕，原計劃絨毛穿刺者可改成羊水穿刺，應(yīng)當(dāng)由具 備產(chǎn)前診斷資質(zhì)的專業(yè)人員評估后進(jìn)行。
5 小結(jié)

在目前疫情形勢依然嚴(yán)峻的情況下，NMD 兒童，尤其是 SMA1~2 型患者，更可能迅 速進(jìn)展為重型和危重型 COVID-19 患者，作為特殊的群體應(yīng)予以高度關(guān)注，做好患兒的日常 防護(hù)，盡量避免 2019-nCoV 感染，并結(jié)合原發(fā)疾病的特征和 COVID-19 的臨床輕重程度， 權(quán)衡利弊進(jìn)行個體化治療，最大限度地做好 NMD 兒童的 COVID-19 的防控救治工作。

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