歐洲過敏和臨床免疫學會重癥哮喘生物制劑治療指南解讀
2015 年歐洲過敏和臨床免疫學會(European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI)制定了生物制劑的立場文件[1]。由于治療方法的 發(fā)展、臨床證據(jù)的積累及指南制定方法的進步，EAACI 在 2020 年制定了針對 T2 型重癥哮喘 5 種生物制劑的指南。遵循 GRADE 評價方法，為每種生物制劑提供 建議，并提出生物制劑的臨床管理辦法及今后的研究方向?，F(xiàn)就該指南[2]涉及的 兒科內(nèi)容進行解讀。
1 重癥哮喘的疾病負擔和定義
哮喘是一種異質(zhì)性的下呼吸道慢性炎癥性疾病，是兒童中最常見的慢性疾 病[3]。重癥哮喘占兒童哮喘的 2.5%[4]，與死亡率的增加、住院率的增高、生活質(zhì) 量的降低和醫(yī)療費用的增加相關(guān)[5,6,7]。在兒童中，重癥哮喘所需醫(yī)療資源為所有 哮喘兒童醫(yī)療資源的一半。重癥哮喘增加了哮喘患兒的死亡風險，并且與成人 時期慢性阻塞性肺疾病的發(fā)生有關(guān)[4,8,9,10,11]。
哮喘單一疾病的概念已被復雜的生物網(wǎng)絡(luò)模型所取代，這個復雜的生物網(wǎng) 絡(luò)受外部和內(nèi)部因素影響，具有不同但關(guān)聯(lián)的免疫-炎癥途徑[12]。2014 年歐洲呼 吸學會(European Respiratory Society，ERS)與美國胸科學會(American Thoracic Society，ATS)將重癥哮喘定義為:在哮喘診斷明確且合并癥得到處 理的前提下，需使用大劑量吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid，ICS) 聯(lián)合 2 種控制藥物(和/或全身性糖皮質(zhì)激素)來維持哮喘控制，或上述治療仍未 控制的狀態(tài)[13]。根據(jù) Th2 細胞水平和 2 型固有淋巴細胞活性，重癥哮喘可分為 Th2 高表達型(T2 型)和 Th2 低表達型(低 T2 型/非 T2 型)[14,15]。EAACI 進一步將 T2 型重癥哮喘分為以下 2 類[16,17,18]:(1)嗜酸性粒細胞哮喘:痰嗜酸性粒細胞計 數(shù)>1%;血嗜酸性粒細胞計數(shù)≥150/μL;呼出氣一氧化氮(FeNO)≥20 ppb[19]; 滿足上述任一項者即為嗜酸性哮喘。(2)過敏性哮喘:因長期暴露于空氣過敏原 而出現(xiàn)哮喘癥狀的中-重度哮喘患者;血清總 IgE 水平為 30~1 300 IU/mL 且 ICS 或其他控制藥物不能充分控制的患者。
兒童重癥哮喘在大多數(shù)情況下與空氣變應(yīng)原致敏、過敏性鼻炎、食物過 敏、嗜酸性氣道炎癥、暴露于環(huán)境煙霧和氣道重塑有關(guān)[20]。但對其內(nèi)型和生物 標志物的了解相對較少。該指南提出對重癥哮喘的管理首先要識別過敏型、嗜 酸性粒細胞型和低 T2 型/非 T2 型哮喘[21]。但這種基于血液或痰中的嗜酸性粒細 胞、FeNO 和 IgE 等生物標志物的分類方法[21,22,23]，是否會減輕重癥哮喘的疾病負 擔，尚需進一步研究。
目前研究中以 T2 型哮喘為靶點的生物治療藥物種類較多，被批準用于臨床 治療重癥哮喘的生物制劑有以下 5 種，作用位點見圖 1[24]: Benralizumab、 Dupilumab、Mepolizumab、Omalizumab 及 Reslizumab，用法及用量見表 1(按 字母順序排列)。
圖1
T2 型哮喘的標志物和生物制劑
Figure 1
T2 inflammation in asthma and available biologics
表1 被批準用于臨床治療重癥哮喘的生物制劑的用法及用量 |
Table 1 Summary of regulatory approvals for biologicals in severe asthma 2 批準臨床應(yīng)用的5種生物制劑 2.1 Benralizumab 白細胞介素-5(IL-5)是嗜酸性粒細胞生長、分化、募集、激活和存活的主 要細胞因子之一。Benralizumab 是一種 IgG1κ 人源性單克隆抗體，通過其抗 原結(jié)合片段結(jié)構(gòu)域與 IL-5 受體的 α 亞單位結(jié)合，阻斷 IL-5 與其受體的結(jié)合， 從而抑制骨髓中嗜酸性粒細胞的分化和成熟。此外，Benralizumab 能夠通過其 IgG 受體 FcyRIIIa 的 Fc 結(jié)構(gòu)域與 NK 細胞、巨噬細胞和中性粒細胞結(jié)合，誘導 循環(huán)和組織中嗜酸性粒細胞產(chǎn)生抗體依賴的、細胞介導的細胞毒作用[25]。 Benralizumab 的雙重作用能夠迅速消耗嗜酸性粒細胞，強于其他抗 IL-5 單克 |
隆抗體對嗜酸性粒細胞的消耗作用。 急性發(fā)作(條件推薦)、改善哮喘控制(條件推薦)、提高生活質(zhì)量(條件推薦)以 及改善肺功能(條件推薦)。Benralizumab 被證實具有良好的安全性，但在流行 地區(qū)應(yīng)定期篩查寄生蟲感染。血嗜酸性粒細胞計數(shù)越高，Benralizumab 對哮喘 |
急性發(fā)作、哮喘控制、生活質(zhì)量及肺功能的預期療效越顯著。過敏狀態(tài)和總 IgE 水平不能預測 Benralizumab 的療效。Benralizumab 可推薦用于嗜酸性哮喘 |
合并慢性鼻竇炎-鼻息肉(CRSwNP)的患者，減少哮喘加重(條件推薦)和改善肺功 能(條件推薦)。 IL-4 和 IL-13 是 T2 炎癥的關(guān)鍵細胞因子[26,27,28]，IL-4 在 Th2 細胞增殖、細 胞因子產(chǎn)生和 IgE 合成中起重要作用[29]。IL-4 和 IL-13 可降低中性粒細胞的趨 化和效應(yīng)功能[30,31]。1 型(IL-4Rα/γc;IL-4 特異性)和 2 型(IL-4Rα/IL-13Rα1;IL-4 和 IL-13 特異性)受體的配體能夠激活一系列信號轉(zhuǎn)導通路，參 與 IgE 類別轉(zhuǎn)換、Th2 細胞分化和 M2 巨噬細胞極化相關(guān)基因表達的調(diào)節(jié) [14,28,32,33,34]。 |
Dupilumab 是以 IL-4Rα 為靶點的人 IgG4 單克隆抗體[27]。其療效在特應(yīng)性 皮炎、哮喘和 CRSwNP 等疾病中得到證實。EAACI 指出 Dupilumab 在 12~17 歲 重癥哮喘兒童中可達到減少病情惡化(條件建議)、改善哮喘控制(條件建議)、 提高生活質(zhì)量(條件建議)、減少口服糖皮質(zhì)激素(OCS)用量(強烈建議)，改善肺 功能(強烈建議)以及減少急救藥物使用(條件建議)的目的。并且血中嗜酸性粒 細胞和 FeNO 越高，Dupilumab 在減輕病情惡化和改善肺功能方面的臨床療效就 越好。在特應(yīng)性皮炎患者中收集到不超過 2 年的安全性數(shù)據(jù)證實 Dupilumab 具 有良好的安全性，但仍需監(jiān)測與其相關(guān)的不良事件。在兒科人群尚需更多數(shù)據(jù) 進一步評估其有效性和安全性。 2.3 Mepolizumab Mepolizumab 是針對人 IL-5 的高親和力和特異性的 IgG1 型 κ 人源化單克 隆抗體。通過阻斷 IL-5 與嗜酸性粒細胞表面表達的 IL-5 受體復合物的 α 鏈結(jié) 合，抑制 IL-5 信號，減少嗜酸性粒細胞的成熟、活化、增殖及募集[35]。在 12~ 17 歲重癥嗜酸性哮喘兒童中，Mepolizumab 能夠減少哮喘急性發(fā)作(條件推 薦)、減少或停用 OCS(條件推薦)、改善肺功能(條件推薦)以及提高生活質(zhì)量 (條件推薦)。血嗜酸性粒細胞計數(shù)越高，Mepolizumab 對哮喘急性發(fā)作的作用 |
就越好(條件推薦)。經(jīng)長達 5 年的安全性數(shù)據(jù)證實 Mepolizumab 具有良好的安 全性。在流行地區(qū)需對使用 Mepolizumab 的患者進行寄生蟲感染篩查。目前 Mepolizumab 在 6~11 歲重癥嗜酸性哮喘患者及重癥過敏性哮喘患者中的安全 性及有效性數(shù)據(jù)尚不充分。 2.4 Omalizumab Omalizumab 是治療過敏性哮喘的第一種生物制劑，其作用機制是與游離的 IgE 結(jié)合，減少其與肥大細胞、嗜堿性粒細胞和抗原提呈細胞上 IgE 高親和力 受體(FCεRI)結(jié)合[36]。IgE 是早發(fā)性哮喘的重要生物標志物，并且在非過敏性晚 發(fā)性哮喘患者中也會升高。IgE 的多克隆表達模式常與嗜酸性粒細胞的增高有 關(guān)[37,38]。先天免疫反應(yīng)對哮喘表型也有顯著影響。呼吸道上皮細胞釋放 IL-33 和 胸腺基質(zhì)淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)通過 ST2 受體激 |
活 ILC2s，ILC2s 和 Th2 細胞釋放 T2 細胞因子，導致 B 淋巴細胞激活、IgE 形 成、肥大細胞脫顆粒及嗜酸性粒細胞的募集[33,39,40]。Omalizumab 可間接下調(diào)嗜堿 性粒細胞、肥大細胞和樹突狀細胞上 IgE 高親和力受體的表達，降低 T2 細胞因 子的產(chǎn)生并抑制嗜酸性粒細胞炎癥反應(yīng)[41]。并且 Omalizumab 能夠?qū)?nbsp;IgE 從高親 和力的 IgE 受體上分離[42]。IgE 受體與 pDCs 結(jié)合可抑制其抗病毒活性， |
Omalizumab 能夠使 IgE 數(shù)量及受體減少，增強 pDCs 的抗病毒免疫反應(yīng)[43]，加強 機體對病毒誘導哮喘急性發(fā)作的預防和治療[44,45]。 |
在 6 歲以上重癥過敏性哮喘兒童中，Omalizumab 能夠減少哮喘急性發(fā)作次 數(shù)(條件推薦)、減少 ICS 的使用(條件推薦)、改善哮喘控制(條件推薦)以及提 高生活質(zhì)量(條件推薦)。在長達 10 年的安全性數(shù)據(jù)中被證實具有良好的安全 性，但仍需在前 3 次給藥后的 60 min 內(nèi)監(jiān)測有無過敏反應(yīng)。在 6~11 歲重癥過 敏性哮喘兒童中，Omalizumab 的作用效果不受血清 IgE 水平的影響(條件推 薦)，能夠減少病毒感染誘導的急性發(fā)作(條件推薦)。在 12~17 歲重癥過敏性 哮喘兒童中，Omalizumab 能夠減少急救藥物的使用(條件推薦)。Omalizumab 可 以控制哮喘相關(guān)的并發(fā)癥，如過敏性鼻炎、慢性食物過敏性蕁麻疹及 CRSwNP 等 (條件推薦)。并且 2020 年 ERS/ATS 指出外周血嗜酸性粒細胞≥260/μL 和/或 |
FeNO≥19.5 ppb 的 12~17 歲兒童重癥過敏性哮喘更可能從抗 IgE 治療中獲 益。 Reslizumab 是 IL-5 拮抗劑，其結(jié)合表位不同于 Mepolizumab，體外作用更 強[46]。在成人重癥哮喘患者中血嗜酸性粒細胞計數(shù)越高，Reslizumab 對肺功能 和哮喘控制的預期效果越好。Reslizumab 能夠改善哮喘控制，提高生活質(zhì)量， 但由于缺乏與兒童相關(guān)的數(shù)據(jù)，因此該指南并未提出 Reslizumab 用于兒童重癥 哮喘的相關(guān)內(nèi)容。 2.6 生物制劑有效性和安全性的比較 哮喘嚴重程度、過敏狀態(tài)、肺功能、嗜酸性粒細胞計數(shù)、急性發(fā)作病史及 哮喘持續(xù)時間均是影響治療效果的重要因素?；A(chǔ)急性發(fā)作率(試驗前 1 年)或 安慰劑組急性發(fā)作率(實驗期間)也是影響因素之一。并且不同實驗納入或排除 標準不同，試驗結(jié)果不同，進而無法對不同生物制劑的治療效果進行比較。 3 生物制劑治療T2型重癥哮喘的臨床決策 在對重癥哮喘進行準確診斷，正確處理合并癥和影響因素前提下[13,47]，該指 南提出了一個臨床決策流程(圖 2[2])，可幫助臨床醫(yī)師根據(jù)表型特征、生物標志 |
物及藥物價格等因素選擇相應(yīng)的生物制劑。在部分患者中，急性發(fā)作次數(shù)在短 時間內(nèi)不會顯著減少，需使用綜合評價指標來定義有效性[48,49]。由于目前尚無有 效性的明確定義，EAACI 建議根據(jù)個性化原則，結(jié)合患者經(jīng)濟水平、給藥方式 及用藥周期等因素建立個性化哮喘控制目標。未達到哮喘控制目標的患兒應(yīng)重 新評估氣道高反應(yīng)性及炎癥類型。 |
圖2 T2 型重癥哮喘患者生物制劑使用的臨床決策樹 Figure 2 Decision tree guiding biological use for patients with uncontrolled T2 severe asthma GATA 結(jié)合蛋白 3(GATA-3)是 Th2 免疫激活途徑的上游轉(zhuǎn)錄因子，可激活 T |
淋巴細胞，調(diào)控細胞因子表達。SB010 是 GATA-3 的特異性 DNA 酶，能夠進入到 細胞內(nèi)[50]，干擾 mRNA 表達進而調(diào)控 GATA-3[51]。但在重癥哮喘患者中仍需進一步 研究證實其安全性及有效性。 TSLP 是上皮源性細胞因子，可激活 T2 炎癥免疫細胞的級聯(lián)反應(yīng)[52]。TSLP 介導的信號通路是治療重癥哮喘的潛在治療策略。 Tezepelumab(AMG157/MEDI9929)是人 IgG2λ 單克隆抗體，能夠與 TSLP 結(jié)合， 阻止 TSLP 受體的激活，抑制樹突狀細胞的成熟和 CCL17 的產(chǎn)生[53]。目前處于III 期臨床試驗過程中。 IL-33 也是上皮起源的 Th2 免疫途徑的重要細胞因子，抗 IL-33 抗體 REGN3500(SAR440340)能夠達到改善哮喘控制的目的，并且在血嗜酸性粒細胞水 平≥300/μL 的患者中效果最明顯。GSK3772847(NCT03207243)和 Etokimab 目 |
前正處于II期臨床實驗。IIb 期臨床實驗發(fā)現(xiàn)，Etokimab 可緩解花生過敏所致 的哮喘發(fā)作[54]。但關(guān)于阻斷 IL-33 及其相關(guān)受體治療重癥哮喘尚需進一步研究 證實。 低 T2 型/非 T2 型哮喘目前沒有被廣泛接受的明確定義。在大多數(shù)情況下， |
非 T2 型的定義是缺乏 T2 炎癥標志物，以氣道中性粒細胞或少粒細胞浸潤為特 征[55]。與 T2 型重癥哮喘相比，這類患者對類固醇的反應(yīng)差，并且不適合接受抗 IgE 或抗 IL-5 等的 T2 靶向生物制劑治療?，F(xiàn)階段針對低 T2 型/非 T2 型重癥哮 |
喘的生物治療靶點主要包括 TNF-α 及其受體、IL-17 受體、Th17 通路、CXC 型 趨化因子受體 2(CXCR2)及粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)。IL-17 受體 單克隆抗體 Brodalumab[56]、IL-23A 單克隆抗體 BI655066[57]、CXCR2 拮抗劑 SCH527123[58]及 GM-CSF 新型高親和力單克隆抗體 KB003[59]等相關(guān)靶向生物制劑對 重癥哮喘的治療效果及安全性正處于研究階段。 5 小結(jié) 生物制劑的靶向治療是哮喘的重要治療方式，為難以控制的重癥哮喘提供 了治療途徑?；趯χ匕Y哮喘免疫炎癥機制的深入理解以及生物制劑和小分子 藥物的快速發(fā)展，現(xiàn)所有重癥哮喘治療指南均建議基于重癥哮喘表型的靶向治 |
療。針對 T2 型重癥哮喘的生物制劑已逐漸應(yīng)用于臨床。但低 T2 型/非 T2 型重 癥哮喘生物制劑的有效性和安全性尚需進一步驗證。生物制劑治療兒童重癥哮 喘的相關(guān)數(shù)據(jù)常由成人類推而來，缺乏長期的安全性研究。并且目前兒童重癥 哮喘診斷標準尚不統(tǒng)一、參加隨機安慰劑對照試驗人群有限及兒科科研要求嚴 格，兒童重癥哮喘的新藥研發(fā)充滿了挑戰(zhàn)。 |
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