炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease,IBD)是指原因不明的一組非特異性慢性胃腸道炎癥性疾病,包括克羅恩?。–rohn′s disease,CD)、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和未定型IBD(IBD unclassified,IBDU)。IBDU是指一種結(jié)腸型IBD,根據(jù)其表現(xiàn)既不能確定為CD,又不能確定為UC。近年隨著對(duì)兒童IBD研究的深入,發(fā)現(xiàn)年齡小于6歲的IBD兒童有其獨(dú)特的表型,這類(lèi)IBD被定義為極早發(fā)型IBD(very early onset IBD,VEO-IBD)[1]。VEO-IBD中還包含新生兒IBD(小于28日齡)和嬰幼兒IBD(小于2歲)。VEO-IBD中被報(bào)道最多的是白細(xì)胞介素(interleukin,IL)10及其受體基因突變。VEO-IBD因缺乏臨床特異性表現(xiàn)、病例數(shù)相對(duì)少、缺乏診斷金標(biāo)準(zhǔn)而導(dǎo)致診斷困難。當(dāng)遇到發(fā)病年齡早、病情重、影響生長(zhǎng)發(fā)育、伴嚴(yán)重肛周疾病、常規(guī)治療難控制、一級(jí)親屬有類(lèi)似疾病史時(shí),應(yīng)高度懷疑VEO-IBD。
在北美及歐洲國(guó)家,兒童UC的發(fā)病率為(0.10~5.98)/100 000,兒童CD的發(fā)病率為(0.15~12.00)/100 000[2,3,4]。在我國(guó),兒童IBD發(fā)病率在近年顯著升高,從2001年的0.5/1 000 000上升至2010年的6.0/1 000 000[5]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)消化學(xué)組兒童IBD協(xié)作組曾于2010年發(fā)表了"兒童炎癥性腸病診斷規(guī)范共識(shí)意見(jiàn)"[6]。近年來(lái),國(guó)內(nèi)及國(guó)際對(duì)兒童IBD診治的研究進(jìn)展很快,IBD的診治水平有了很大提高。歐美國(guó)家、日本及我國(guó)成人消化學(xué)組均出臺(tái)IBD的診治指南或指導(dǎo)意見(jiàn)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)消化學(xué)組和臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)組專(zhuān)家借鑒國(guó)外最新共識(shí)以及國(guó)內(nèi)兒童IBD的臨床研究和實(shí)踐,在更新完善原有診斷規(guī)范共識(shí)意見(jiàn)上增加治療內(nèi)容,經(jīng)過(guò)3次會(huì)議開(kāi)放式討論和多次函審修改,形成"兒童炎癥性腸病診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)",為IBD患兒的臨床管理提供指導(dǎo)意見(jiàn)。
一、IBD疑似病例診斷 腹痛、腹瀉、便血和體重減輕等癥狀持續(xù)4周以上或6個(gè)月內(nèi)類(lèi)似癥狀反復(fù)發(fā)作2次以上,臨床上應(yīng)高度懷疑IBD。IBD常合并(1)發(fā)熱;(2)生長(zhǎng)遲緩、營(yíng)養(yǎng)不良、青春發(fā)育延遲、繼發(fā)性閉經(jīng)、貧血等全身表現(xiàn);(3)關(guān)節(jié)炎、虹膜睫狀體炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病等胃腸道外表現(xiàn);(4)肛周疾病,如皮贅、肛裂、肛瘺、肛周膿腫等。 二、IBD診斷標(biāo)準(zhǔn) (一)CD 1.診斷標(biāo)準(zhǔn): CD缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn),需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡檢查、組織病理學(xué)檢查以及影像學(xué)檢查進(jìn)行綜合分析,采取排除診斷法,主要排除腸結(jié)核、其他慢性腸道感染性疾病、腸道惡性腫瘤以及自身免疫性疾病的腸道病變,并隨訪觀察。 (1)臨床表現(xiàn):兒童CD最常發(fā)生于學(xué)齡期和青春期,發(fā)病高峰年齡為9~17歲[7]。CD臨床表現(xiàn)多樣,包括慢性起病、反復(fù)發(fā)作的右下腹或臍周腹痛伴明顯體重下降、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩,可有腹瀉、腹部腫塊、腸瘺、肛周病變以及發(fā)熱、貧血等全身性表現(xiàn)。要注意的是,經(jīng)典的"三聯(lián)征"(腹痛、腹瀉和體重下降)只在25%的CD患兒中出現(xiàn)[8],少部分CD患兒以肛周膿腫和肛周瘺管起病。 (2)內(nèi)鏡檢查:內(nèi)鏡下胃腸道典型表現(xiàn)為病變呈節(jié)段性、非對(duì)稱(chēng)性、跳躍性分布,可見(jiàn)阿弗他潰瘍、裂隙樣潰瘍、縱行潰瘍、鋪路石樣腸黏膜、腸腔狹窄、腸壁僵硬等。結(jié)腸鏡檢查是CD診斷的首選檢查,鏡檢應(yīng)達(dá)回腸末端。對(duì)于疑似IBD患兒需常規(guī)進(jìn)行胃鏡檢查和小腸鏡檢查,小腸鏡檢查優(yōu)先考慮膠囊小腸鏡(small bowel capsule endoscopy,SBCE),氣囊輔助式小腸鏡(balloon-assisted enteroscopy,BAE)只在特殊情況下考慮,如經(jīng)胃鏡、結(jié)腸鏡檢查聯(lián)合組織活檢以及SBCE檢查后,仍不能確定IBD者,需考慮BAE進(jìn)行組織活檢進(jìn)一步明確。 (3)組織病理學(xué)檢查:內(nèi)鏡檢查需進(jìn)行黏膜組織活檢行組織病理學(xué)檢查,要求多段(包括病變部位和非病變部位)、多點(diǎn)取材。除了常規(guī)的組織病理學(xué)檢查外,對(duì)于有條件的單位,尚需進(jìn)一步行抗酸染色、活檢組織結(jié)核桿菌的核酸檢測(cè)、EB病毒的免疫組織化學(xué)及原位雜交、巨細(xì)胞病毒免疫組織化學(xué)等檢查明確是否存在結(jié)核桿菌、EB病毒及巨細(xì)胞病毒感染。CD組織病理學(xué)特點(diǎn)為全層腸壁淋巴細(xì)胞增生、非干酪樣肉芽腫、局灶性隱窩結(jié)構(gòu)異常、局灶性固有膜深部的淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞增多、裂隙樣潰瘍、阿弗他潰瘍、黏膜下神經(jīng)纖維增生和神經(jīng)節(jié)炎、杯狀細(xì)胞通常正常[9,10]。如為手術(shù)標(biāo)本,手術(shù)切除標(biāo)本大體病理特點(diǎn)為腸管跳躍性病變、融合的線性潰瘍、鋪路石樣外觀、瘺管形成、腸系膜脂肪包繞、腸腔狹窄、腸壁僵硬[9,10]。 (4)影像學(xué)檢查:初診患兒用磁共振小腸成像(magnetic resonance enterography,MRE)或CT小腸成像評(píng)估小腸病變,可發(fā)現(xiàn)IBD的特征性改變、評(píng)估腸道的炎癥范圍以及破壞的程度(狹窄或穿孔性病變)。對(duì)于年齡小于6歲患兒首選MRE進(jìn)行小腸影像學(xué)檢查。盆腔磁共振成像用于檢測(cè)疑似或合并肛周病變的CD患兒,評(píng)估肛瘺及肛周膿腫的位置及范圍,評(píng)估手術(shù)及對(duì)藥物治療療效。腹部超聲檢查對(duì)回腸末端病變的敏感性較高,超聲檢查結(jié)果的精確性與檢查者的經(jīng)驗(yàn)及專(zhuān)業(yè)程度有關(guān)。 2.診斷要點(diǎn): 世界衛(wèi)生組織曾提出CD診斷標(biāo)準(zhǔn)的6個(gè)診斷要點(diǎn)[11],已在2010年兒童IBD診斷規(guī)范的專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)中詳細(xì)說(shuō)明,可供參考[5]。CD完整的診斷包括臨床類(lèi)型、疾病活動(dòng)度、有無(wú)并發(fā)癥(狹窄、肛瘺)等。 3.疾病評(píng)估: CD診斷成立后,需進(jìn)行全面評(píng)估病情,制定治療方案。 (1)臨床類(lèi)型:可按巴黎分類(lèi)進(jìn)行分型[12]。 (2)疾病活動(dòng)度的評(píng)估:臨床上用兒童克羅恩病活動(dòng)指數(shù)(pediatric Crohn′s disease activity index,PCDAI)來(lái)評(píng)估兒童CD的疾病活動(dòng)嚴(yán)重程度以及進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[13]。將PCDAI<10.0定義為緩解期,10.0~27.5定義為輕度活動(dòng)期,30.0~37.5定義為中度活動(dòng)期,40.0~100.0為重度活動(dòng)期[14]。 (二)UC 1.診斷標(biāo)準(zhǔn): UC的診斷主要綜合臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡以及組織活檢病理的特點(diǎn)進(jìn)行分析,依靠典型的內(nèi)鏡下連續(xù)性結(jié)腸慢性炎癥及組織學(xué)表現(xiàn),在排除感染性和其他非感染性結(jié)腸炎的基礎(chǔ)上作出診斷。 (1)臨床表現(xiàn):持續(xù)性血便伴腹瀉是UC的最常見(jiàn)臨床癥狀,伴不同程度的全身癥狀,包括關(guān)節(jié)、皮膚、眼、口及肝膽等腸外表現(xiàn)。腸外表現(xiàn)在6歲以上患兒多見(jiàn)。 (2)結(jié)腸鏡檢查:典型UC病變多從直腸開(kāi)始,逐漸向近端發(fā)展,呈連續(xù)彌漫的黏膜炎癥。結(jié)腸鏡下表現(xiàn)為黏膜呈顆粒狀,充血、質(zhì)脆易出血、血管紋理模糊或消失,彌漫性點(diǎn)狀糜爛,淺潰瘍或小潰瘍,伴膿性分泌物附著,反復(fù)發(fā)作的UC可表現(xiàn)為假息肉及黏膜橋形成[7,8]。如果全結(jié)腸炎伴回盲瓣累及,末端回腸可表現(xiàn)為非糜爛性紅斑或水腫,稱(chēng)為"倒灌性回腸炎"。若非全結(jié)腸累及的UC,回腸末端黏膜應(yīng)為正常[8]。 (3)組織病理學(xué)檢查:無(wú)論黏膜組織活檢標(biāo)本還是手術(shù)標(biāo)本,特征性的組織學(xué)表現(xiàn)為隱窩結(jié)構(gòu)改變和炎性浸潤(rùn)[8]。①隱窩結(jié)構(gòu)改變包括隱窩的分支、扭曲、萎縮和黏膜表面的不規(guī)則。②炎性浸潤(rùn)即局灶性或彌散的基底部漿細(xì)胞增多。 (4)不典型UC:對(duì)于兒童UC,典型的表現(xiàn)不多見(jiàn),需認(rèn)識(shí)5種不典型病變[8]。①直腸赦免,即內(nèi)鏡下直腸黏膜無(wú)典型UC表現(xiàn),但組織學(xué)檢查符合典型UC表現(xiàn)。②短病程,即患兒在起病不久就接受結(jié)腸鏡檢查并活檢,活檢組織提示片狀炎性病變或缺少典型的隱窩結(jié)構(gòu)異常,多見(jiàn)于10歲以?xún)?nèi)診斷UC的兒童。初次評(píng)估UC診斷后不遲于6周內(nèi)重復(fù)活檢可提高診斷準(zhǔn)確性。③盲腸斑片,即表現(xiàn)為左側(cè)結(jié)腸炎合并盲腸炎癥(常為闌尾周?chē)装Y)。盲腸炎癥部位活檢可表現(xiàn)為非特異性炎癥病變。④上消化道累及,即UC患兒可存在上消化道病變,可表現(xiàn)為胃內(nèi)糜爛或小潰瘍,但非匍匐形或縱形。組織學(xué)表現(xiàn)為散在的或局灶性炎癥,無(wú)肉芽腫(隱窩周?chē)庋磕[除外)。⑤急性重度UC,即病理上可表現(xiàn)為黏膜全層炎或深潰瘍,其他特征不典型。無(wú)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),V形的裂隙樣潰瘍。 2.疾病評(píng)估: UC診斷成立后,需進(jìn)行病情的全面評(píng)估,包括臨床類(lèi)型、病變范圍、疾病活動(dòng)度。 (1)臨床類(lèi)型:分為初發(fā)型和慢性復(fù)發(fā)型[9]。初發(fā)型指無(wú)既往病史而首次發(fā)作;慢性復(fù)發(fā)型指在臨床緩解期再次出現(xiàn)癥狀。 (2)病變范圍:推薦采用巴黎分類(lèi)[12]。 (3)疾病活動(dòng)性的嚴(yán)重程度:UC病情分為活動(dòng)期和緩解期,活動(dòng)期的疾病按嚴(yán)重程度分為輕、中、重度。兒童UC疾病活動(dòng)指數(shù)(pediatric ulcerative colitis activity index,PUCAI)可以用來(lái)評(píng)估疾病活動(dòng)性[15]。將PUCAI<10定義為緩解期,10~34定義為輕度活動(dòng)期,35~64定義為中度活動(dòng)期,≥65定義為重度活動(dòng)期。 (三)IBD的鑒別診斷 1.腸結(jié)核:回結(jié)腸型CD與腸結(jié)核的鑒別困難,需根據(jù)臨床表現(xiàn)、結(jié)腸鏡下所見(jiàn)及活檢進(jìn)行綜合分析。我國(guó)2012年成人IBD的診斷規(guī)范共識(shí)意見(jiàn)指出[9],下列表現(xiàn)傾向腸結(jié)核診斷,伴活動(dòng)性肺結(jié)核;血清結(jié)核菌純化蛋白衍生物(purified protein derivatives,PPD)試驗(yàn)強(qiáng)陽(yáng)性;結(jié)腸鏡下見(jiàn)典型的環(huán)形潰瘍、回盲瓣口固定開(kāi)放;活檢見(jiàn)肉芽腫分布在黏膜固有層且數(shù)目多、直徑大、特別是有融合;抗酸染色陽(yáng)性?;顧z組織結(jié)核桿菌DNA檢測(cè)陽(yáng)性有助腸結(jié)核診斷。T細(xì)胞酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT)陰性有助排除腸結(jié)核。對(duì)于兒童,有結(jié)核接觸史者需高度警惕腸結(jié)核。對(duì)于鑒別診斷困難者,可先行診斷性抗結(jié)核治療??菇Y(jié)核治療可選擇的藥物包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇,根據(jù)不同的地區(qū)異煙肼的耐藥情況,先予上述藥物四聯(lián)或三聯(lián)(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺)強(qiáng)化治療2個(gè)月,后繼續(xù)異煙肼和利福平鞏固治療4~10個(gè)月[16,17],建議患兒到結(jié)核病專(zhuān)科醫(yī)院治療。 2.過(guò)敏性結(jié)腸炎:過(guò)敏性結(jié)腸炎的表現(xiàn)可類(lèi)似于UC,尤其是嬰兒過(guò)敏性結(jié)腸炎?;純撼0闈裾睿信D痰鞍走^(guò)敏史,部分有過(guò)敏性疾病家族史。牛奶蛋白回避及激發(fā)試驗(yàn)可幫助診斷。 3.其他以及感染性腸炎(如空腸彎曲菌、耶爾森菌、艱難梭菌、真菌、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、血吸蟲(chóng)、阿米巴、人類(lèi)免疫缺陷病毒等),嗜酸細(xì)胞性胃腸炎,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎,腸道淋巴瘤,組織細(xì)胞增生癥等。 三、診斷流程 IBD診斷流程見(jiàn)圖1。 IBD為炎癥性腸?。籔PD為結(jié)核菌素試驗(yàn);T-SPOT為T(mén)細(xì)胞酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn);G/GM試驗(yàn)為1,3-β-D葡聚糖檢測(cè)/半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測(cè);CMV為巨細(xì)胞病毒;EBV為EB病毒;HIV為人類(lèi)免疫缺陷病毒;CRP為C反應(yīng)蛋白;ESR為紅細(xì)胞沉降率;UC為潰瘍性結(jié)腸炎;CTE為CT小腸成像;MRE為磁共振小腸成像;SBCE為膠囊小腸鏡;BAE為氣囊輔助式小腸鏡;CD為克羅恩??;IBDU為未定型炎癥性腸病;a有條件的單位可選擇進(jìn)行檢測(cè);b對(duì)于高度懷疑存在單基因缺陷的患兒可選擇進(jìn)行基因檢測(cè)(如IL-10R、IL-10、CYBB、FOXP3、XIAP、TTC7A、LRBA等基因);c結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、內(nèi)鏡檢查及組織病理學(xué)檢查后確診;d小于6歲兒童首選MRE進(jìn)行小腸影像學(xué)檢查 圖1 兒童炎癥性腸病的診斷流程 一、治療目標(biāo) 兒童IBD的治療目標(biāo)為誘導(dǎo)并維持臨床緩解及黏膜愈合,促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育,改善患兒生存質(zhì)量,將藥物不良反應(yīng)維持在最低水平。雖然近年提出以黏膜愈合作為CD治療的新目標(biāo),但目前尚無(wú)公認(rèn)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[18]。兒童IBD治療方案基于疾病活動(dòng)度的評(píng)估及病變的累及范圍,包括誘導(dǎo)緩解和維持緩解兩方面。對(duì)于初診或復(fù)發(fā)的患兒,首先應(yīng)進(jìn)行誘導(dǎo)緩解,成功誘導(dǎo)緩解后,再進(jìn)行維持緩解治療。根據(jù)病情變化及時(shí)調(diào)整治療方案,包括藥物劑量及藥物種類(lèi)。 二、治療方法 治療方法主要為營(yíng)養(yǎng)治療、藥物治療和手術(shù)治療。 (一)營(yíng)養(yǎng)治療 營(yíng)養(yǎng)治療在IBD多學(xué)科管理中起著重要的作用,可防治營(yíng)養(yǎng)不良,促進(jìn)兒童生長(zhǎng)發(fā)育和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥,成為各個(gè)階段IBD患兒不可缺少的臨床治療措施之一。 1.腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療和膳食引入: 全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(exclusive enteral nutrition,EEN)是指回避常規(guī)飲食,將腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑作為唯一的飲食來(lái)源。EEN可作為輕中度兒童CD誘導(dǎo)緩解的一線治療方案[19]。EEN相比糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑等藥物治療,風(fēng)險(xiǎn)更小,可誘導(dǎo)急性活動(dòng)期IBD緩解,但不能單純用來(lái)維持緩解。營(yíng)養(yǎng)制劑選擇方面,因整蛋白配方與要素配方在誘導(dǎo)臨床緩解效果相似,且整蛋白配方口味的依從性?xún)?yōu)于要素配方,故推薦以整蛋白配方作為EEN的首選配方。若整蛋白配方不耐受,需根據(jù)患兒的具體病情進(jìn)行調(diào)整。例如,若患兒同時(shí)存在牛奶蛋白過(guò)敏,則考慮要素配方。EEN給予途徑首選口服,若口服熱量不能滿足推薦需要量的70%時(shí),應(yīng)考慮鼻胃管喂養(yǎng)[19]。當(dāng)選擇EEN作為治療方案后,通常不需用其他治療IBD的藥物。啟動(dòng)EEN后2周需評(píng)估療效及依從性,若患兒無(wú)受益則需考慮及時(shí)調(diào)整治療方案。 EEN療程建議6~12周,隨后在2~4周內(nèi)逐步引入低脂少渣食物。根據(jù)患兒耐受情況,可每隔3~4 d引入一種簡(jiǎn)單有營(yíng)養(yǎng)易消化的安全食物,逐漸再轉(zhuǎn)為正常飲食,但需避免高脂、精糖類(lèi)和粗纖維等不易消化食物。在食物引入過(guò)程中,如獲得有效的體重增加可考慮逐漸減量最后停用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。對(duì)于存在孤立口腔潰瘍或肛周病變患兒,不推薦EEN用作誘導(dǎo)緩解的治療。 2.腸外營(yíng)養(yǎng): 不推薦腸外營(yíng)養(yǎng)作為IBD的首選營(yíng)養(yǎng)支持方式,腸外營(yíng)養(yǎng)僅用于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)禁忌或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不耐受情況下短暫使用或補(bǔ)充性使用,具體適應(yīng)證如下[20],(1)CD繼發(fā)短腸綜合征早期或伴有嚴(yán)重腹瀉;(2)高流量小腸瘺;(3)腸梗阻,不能越過(guò)梗阻部位利用遠(yuǎn)端腸管進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療或營(yíng)養(yǎng)管放置失敗者;(4)嚴(yán)重腹腔感染未得到控制;(5)重癥UC出現(xiàn)腸衰竭時(shí);(6)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不能給予充足能量時(shí)(<正常生理需要量的60%);(7)消化道大出血。具體供給量參照2010年"中國(guó)兒科腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南"[21]。 3.維生素、微量元素: 定期監(jiān)測(cè)與營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),尤其是維生素D、鋅、鈣、葉酸等,根據(jù)檢測(cè)結(jié)果給予針對(duì)性補(bǔ)充治療。 (二)藥物治療 主要的藥物包括氨基水楊酸制劑(5-aminosalicylic acid,5-ASA)、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物制劑,對(duì)難治性CD可選用沙利度胺。 1.5-ASA: 口服制劑包括柳氮磺胺吡啶和美沙拉嗪,直腸用藥制劑為5-ASA灌腸劑和栓劑。柳氮磺胺吡啶療效與美沙拉嗪相當(dāng),但不良反應(yīng)多。推薦用于輕中度活動(dòng)兒童UC的誘導(dǎo)及維持緩解治療。對(duì)于輕中度UC,推薦口服5-ASA作為誘導(dǎo)緩解的一線治療方案[22]。對(duì)于輕中度直腸炎,可考慮局部5-ASA單藥治療。對(duì)于輕度活動(dòng)期結(jié)腸型CD誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療可能有效。直腸5-ASA用藥量為25 mg/(kg·d),最大總劑量為1 g/d[22]。口服5-ASA用藥量為30~50 mg/(kg·d)。 2.糖皮質(zhì)激素[22]: 適應(yīng)證為(1)兒童UC的誘導(dǎo)緩解,包括中重度活動(dòng)期UC及輕度活動(dòng)期UC對(duì)5-ASA無(wú)效者。(2)適用于中、重度活動(dòng)性CD的誘導(dǎo)緩解治療。按潑尼松1 mg/(kg·d)(其他類(lèi)型全身作用激素的劑量按相當(dāng)于上述潑尼松劑量折算)起始給藥,最大總劑量40 mg/d。對(duì)于重度UC患兒,最大總劑量可達(dá)60 mg/d。對(duì)于病變局限在回盲部的CD患兒,可考慮布地奈德治療,劑量0.45 mg/(kg·d),最大劑量9 mg/d。布地奈德不推薦用于重度活動(dòng)性CD。靜脈滴注甲潑尼龍1.0~1.5 mg/(kg·d),最大劑量60 mg,用于重度活動(dòng)性UC。 3.免疫抑制劑: (1)嘌呤類(lèi)制劑,應(yīng)用于兒童IBD的免疫抑制劑主要為嘌呤類(lèi)制劑,適用于應(yīng)用激素誘導(dǎo)緩解的重度UC的維持緩解;5-ASA不耐受的UC患兒;UC頻繁復(fù)發(fā)(1年內(nèi)復(fù)發(fā)2~3次);激素依賴(lài)的UC患兒且5-ASA已用到最大劑量;兒童CD維持緩解的首選治療方案。嘌呤類(lèi)制劑包括硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)或巰嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)。AZA和6-MP療效類(lèi)似,推薦AZA目標(biāo)劑量為1.5~2.5 mg/(kg·d),6-MP目標(biāo)劑量為1.0~1.5 mg/(kg·d)。有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)在用嘌呤類(lèi)制劑時(shí)檢測(cè)巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶以及嘌呤代謝產(chǎn)物6-甲巰基嘌呤和6-巰鳥(niǎo)嘌呤,以?xún)?yōu)化治療方案,減少藥物不良反應(yīng)。 (2)甲氨蝶呤(methotrexate,MTX):若硫嘌呤類(lèi)藥物無(wú)效或不能耐受者,可考慮應(yīng)用MTX維持緩解,劑量為10~25 mg/m2,給藥方式為肌肉注射、皮下注射或口服,每周1次。最大劑量每次25 mg。 (3)其他:沙利度胺可用于CD合并結(jié)核分枝桿菌感染及兒童難治性CD[23,24,25]。推薦用藥量1.5~2.5 mg/(kg·d)[19]。由于其潛在的致畸、外周神經(jīng)病變等不良反應(yīng),用藥前需充分與家長(zhǎng)溝通并取得知情同意后方可考慮應(yīng)用;并密切監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng),如有外周神經(jīng)炎、嗜睡、精神異常等,應(yīng)及時(shí)減量或停用??蓱?yīng)用環(huán)孢霉素4~6 mg/(kg·d),他克莫司0.2 mg/(kg·d)治療重度活動(dòng)期UC[26]。治療期間需監(jiān)測(cè)藥物血藥濃度,根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量,并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。 (4)生物制劑:國(guó)外有多種生物制劑用于兒童CD,如英夫利西單克隆抗體(單抗)(infliximab,IFX)、阿達(dá)木單抗等,目前在國(guó)內(nèi)獲批在臨床應(yīng)用的僅有IFX。適應(yīng)證為中重度活動(dòng)期CD的誘導(dǎo)和維持緩解治療;激素耐藥的活動(dòng)性CD的誘導(dǎo)緩解治療;瘺管性CD;有嚴(yán)重腸外表現(xiàn)(如關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病等)的CD[19];存在高危因素的患兒,即內(nèi)鏡下深潰瘍、充分誘導(dǎo)緩解治療后仍持續(xù)為重度活動(dòng)、病變廣泛、生長(zhǎng)遲緩(年齡別身高Z值在-2.5以下)、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、起病時(shí)即存在炎性狹窄或穿孔、嚴(yán)重肛周病變[19];作為重度UC的"拯救"治療[26,27]。 IFX按每次5 mg/kg,在第0、2、6周靜脈注射作為誘導(dǎo)緩解方案;然后同樣劑量每隔8周用藥一次作為維持緩解方案。在IFX治療前需嚴(yán)格除外結(jié)核、乙肝及其他感染因素。若存在膿腫、感染、結(jié)核,需充分抗感染、膿腫引流后再考慮IFX治療。 部分患兒對(duì)IFX治療反應(yīng)差,即對(duì)IFX治療失應(yīng)答。失應(yīng)答包括原發(fā)性失應(yīng)答和繼發(fā)性失應(yīng)答。原發(fā)性失應(yīng)答是指在生物制劑最初6周誘導(dǎo)緩解治療無(wú)效。繼發(fā)性失應(yīng)答是指在生物制劑治療初期有應(yīng)答的患兒出現(xiàn)病情惡化、復(fù)發(fā)。對(duì)于原發(fā)性失應(yīng)答,及時(shí)更改治療方案。對(duì)于繼發(fā)性失應(yīng)答,有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可在藥物濃度穩(wěn)定的基礎(chǔ)上進(jìn)行血清IFX谷濃度及抗IFX抗體的檢測(cè),分析失應(yīng)答的原因,進(jìn)一步優(yōu)化治療方案[28]。 (三)手術(shù)治療 CD外科手術(shù)指征為(1)出現(xiàn)腸梗阻、腹腔膿腫、瘺管形成、急性穿孔、大出血等并發(fā)癥時(shí);(2)癌變;(3)內(nèi)科治療無(wú)效、療效不佳和(或)藥物不良反應(yīng)已嚴(yán)重影響生存質(zhì)量者[9]。UC的手術(shù)治療大多作為"拯救"治療,但對(duì)中毒性巨結(jié)腸患兒一般宜早期實(shí)施手術(shù)。全結(jié)直腸切除、回腸儲(chǔ)袋肛管吻合術(shù)是UC患兒首選的手術(shù),尤其是J-pouch[22]。在轉(zhuǎn)換治療前應(yīng)與外科醫(yī)師和患兒密切溝通,權(quán)衡手術(shù)治療的利弊,視具體情況決定。 三、治療方案 (一)CD的治療方案 CD初始治療方案的制定可參考PCDAI、內(nèi)鏡下病變的嚴(yán)重程度以及疾病累及部位進(jìn)行個(gè)體化選擇。 1.誘導(dǎo)緩解: 可采用"升階梯"或"降階梯"的治療方案誘導(dǎo)緩解。(1)升階梯治療方案,采用EEN或糖皮質(zhì)激素作為一線誘導(dǎo)緩解治療,EEN治療6~12周,激素治療1~3個(gè)月,若一線誘導(dǎo)緩解治療方案無(wú)效或出現(xiàn)不良反應(yīng)再選擇免疫抑制劑作為二線治療方案誘導(dǎo)緩解和維持緩解。(2)降階梯治療方案,如果存在內(nèi)鏡下深潰瘍、充分誘導(dǎo)緩解治療后仍持續(xù)為重度活動(dòng)、病變廣泛、生長(zhǎng)遲緩(年齡別身高Z值在-2.5以下)、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、起病時(shí)即存在狹窄或穿孔、嚴(yán)重肛周病變等危險(xiǎn)因素[19],提示患兒預(yù)后差,需要早期生物制劑治療進(jìn)行誘導(dǎo)緩解,即降階梯治療。 2.維持緩解和停藥策略: 誘導(dǎo)緩解后以免疫抑制劑進(jìn)行維持治療,首選嘌呤類(lèi)藥物。生物制劑誘導(dǎo)緩解者先以生物制劑維持緩解,6~10次后可選用免疫抑制劑繼續(xù)維持緩解治療。 維持緩解治療需數(shù)年。若患兒已完全發(fā)育,胃鏡、結(jié)腸鏡、MRE或SBCE提示黏膜愈合,血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、血清白蛋白水平完全正常,可考慮停藥[15]。若有合并用藥者,需逐漸撤藥。 3.抗菌藥物應(yīng)用: 對(duì)于合并肛瘺或肛周膿腫的患兒,推薦應(yīng)用甲硝唑或三代頭孢類(lèi)抗菌藥物。對(duì)于有細(xì)菌感染依據(jù)的患兒,可考慮抗菌藥物作為輔助治療。 (二)UC的治療方案 1.輕中度UC的治療: 口服5-ASA是輕中度活動(dòng)兒童UC的一線誘導(dǎo)及維持緩解藥物。對(duì)于輕中UC,推薦口服5-ASA作為誘導(dǎo)緩解的一線治療方案[22]。對(duì)于輕中度直腸炎,可考慮局部5-ASA單藥治療??诜c局部5-ASA聯(lián)合用藥較單藥口服療效佳。 口服5-ASA 2周無(wú)效可考慮轉(zhuǎn)換治療方案,如加用局部用藥或口服糖皮質(zhì)激素。以糖皮質(zhì)激素治療2~3周后,進(jìn)行評(píng)估,根據(jù)PUCAI調(diào)整激素劑量。(1)PUCAI 15~30:考慮維持穩(wěn)定劑量,持續(xù)1周后激素減量;(2)PUCAI>35:增加激素至前1~2周的量,再逐漸減慢速度減量;(3)PUCAI>60或任何時(shí)候PUCAI增加20,考慮升級(jí)治療。 對(duì)于激素誘導(dǎo)緩解的重度UC患兒推薦用嘌呤類(lèi)制劑來(lái)維持緩解。若重度UC患兒從未接受過(guò)5-ASA治療,且在激素誘導(dǎo)緩解時(shí)應(yīng)答迅速,可考慮用5-ASA來(lái)維持緩解。 2.重度UC的治療[26]: 對(duì)于重度UC,需首先評(píng)估臨床病情、PUCAI;進(jìn)行血液(血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、白蛋白、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、血培養(yǎng))及糞便(糞培養(yǎng)、相關(guān)病毒及艱難梭菌毒素)等檢測(cè);腹部立位X線片明確是否存在中毒性巨結(jié)腸。 激素治療,在靜脈用足量甲潑尼龍治療3 d后,需再次評(píng)估病情,根據(jù)病情調(diào)整治療方案如下,(1)PUCAI<35者繼續(xù)激素治療;(2)PUCAI 35~65者可繼續(xù)激素治療2~5 d后再評(píng)估病情;(3)PUCAI>65者轉(zhuǎn)換為IFX、環(huán)孢霉素、他克莫司或手術(shù)治療。 環(huán)孢霉素有效者,待癥狀緩解后改為繼續(xù)口服(不超過(guò)6個(gè)月),逐漸過(guò)渡到硫嘌呤類(lèi)藥物維持治療;4~7 d治療無(wú)效者,應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)手術(shù)治療。 他克莫司作用機(jī)制與環(huán)孢霉素類(lèi)似。治療開(kāi)始1個(gè)月內(nèi)每1~2周監(jiān)測(cè)血藥濃度[26],歐美國(guó)家推薦初始血清藥物谷濃度為10~15 μg/L,穩(wěn)定后逐漸減量至5~10 μg/L,部分患兒可維持在2 μg/L。 有研究提示IFX作為"拯救"治療有效。 四、隨訪 建議所有患兒定期隨訪,以便評(píng)估病情發(fā)展和及時(shí)調(diào)整治療方案。對(duì)于活動(dòng)期IBD患兒,通常應(yīng)每1~2周隨訪一次,內(nèi)容包括臨床癥狀緩解情況以及生長(zhǎng)發(fā)育和營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估。對(duì)于已處于緩解期進(jìn)行維持治療的IBD患兒,可每間隔1~3個(gè)月隨診,內(nèi)容同前。 五、IBD患兒的疫苗接種 對(duì)于接受5-ASA或EEN治療且營(yíng)養(yǎng)狀況良好的IBD患兒,其疫苗接種程序與健康兒童相同。對(duì)于接受免疫抑制治療的患兒,需注意預(yù)防接種的時(shí)機(jī)、效果及安全性。對(duì)于接受免疫抑制治療或存在重度營(yíng)養(yǎng)不良的患兒來(lái)說(shuō),一般情況下禁忌接種活疫苗;滅活疫苗安全性高,可以正常接種,但其免疫反應(yīng)強(qiáng)度和持久性可能會(huì)降低。減毒活疫苗接種時(shí)機(jī)為(1)免疫抑制治療前至少4~6周(水痘至少4周,麻疹至少6周);(2)免疫抑制治療停藥3個(gè)月以上(若糖皮質(zhì)激素單藥治療停藥1個(gè)月以上)[29,30,31]。對(duì)正在接受免疫抑制治療而未行水痘疫苗接種的IBD患兒,若與其親密接觸的家庭成員中接種水痘疫苗后出現(xiàn)皮疹,應(yīng)將其與IBD患兒隔離。
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