前言

    在GH分泌正常的矮身高受試者，常常因青春期前生長(zhǎng)速度低和青春期突增下降而最終身高較低（正常范圍的下限）。

至今，許多僅使用GH治療特發(fā)性矮身高的實(shí)驗(yàn)報(bào)告得出了不同結(jié)果。對(duì)青春期特發(fā)性矮身高疾病已經(jīng)單獨(dú)使用GnRH類似物(GnRHa)延遲骨骺融合，因而延長(zhǎng)線性生長(zhǎng)時(shí)間，研究結(jié)果也依然存在有爭(zhēng)議。

    通過(guò)與一組僅用GH治療的女孩比較，我們?cè)?2名青春期早或正常的特發(fā)性矮身高女孩評(píng)價(jià)了GH結(jié)合GnRHa治療的效果，每一治療組女孩均有成年身高。

受試者和方法

    因預(yù)測(cè)成年身高（PAH）較低（低于靶身高TH），12名女孩（組1）參加GH和GnRHa結(jié)合治療研究，生活年齡(CA)為10.2±0.9歲，骨齡（BA）為10.6±1.9 歲, BA身高SDS為-1.81±0.8,PAH為146.3±5.0cm,TH 為152.7±3.6cm。開(kāi)始GnRHa加GH治療時(shí)的生長(zhǎng)學(xué)數(shù)據(jù)見(jiàn)表1.

    12名有類似生長(zhǎng)學(xué)和實(shí)驗(yàn)室測(cè)定數(shù)據(jù)的女孩（組2，CA：10.7±1.0歲； BA： 10.1±1.4歲；BA身高SDS：-1.65±0.8；PAH：145.6±4.4cm；TH：155.8±4.6 cm)僅以相同劑量的GH治療，開(kāi)始治療時(shí)的生長(zhǎng)學(xué)數(shù)據(jù)見(jiàn)表2.

    在兩組女孩，排除了遺傳的、骨骼的、全身性的、甲狀腺等疾病。GH分泌正常，在兩次刺激試驗(yàn)（氯壓定、精氨酸或胰島素）中的GH峰值>10n/L,胰島素樣生長(zhǎng)因子I水平，生化及血液學(xué)參數(shù)也正常。在所有病人，特進(jìn)行了LHRH實(shí)驗(yàn)以估價(jià)青春期發(fā)身是否開(kāi)始。在兩組病人GH治療劑量為皮下注射0.3 mg/kg/wk, 每周6天注射。在結(jié)合治療組每21天，肌肉注射100ug/kg劑量的長(zhǎng)效曲普瑞林。

    病人研究得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并得到了父母知情同意書(shū)。在治療開(kāi)始和治療過(guò)程和治療停止后的每6個(gè)月進(jìn)行一次評(píng)價(jià)。在每次評(píng)價(jià)時(shí)，測(cè)量3次身高，同一觀察者（在研究過(guò)程中未知治療狀況下）以Greulich和Pyle方法測(cè)定骨齡，使用Bayley 和Pinneau方法預(yù)測(cè)成年身高，使用Tanner方法評(píng)價(jià)青春期發(fā)身等級(jí)，所有病人均在B2 P2和B3 P3范圍之中。

    在研究開(kāi)始時(shí)，對(duì)兩組病人均完成骨盆超聲檢查，驗(yàn)證青春期的開(kāi)始和以GnRHa治療過(guò)程中的促性腺激素活性的抑制情況。使用Tanner et al.方法以父母身高中值計(jì)算靶身高（TH）。

    每6個(gè)月進(jìn)行一次代謝和血液化學(xué)分析，在治療開(kāi)始時(shí)進(jìn)行LHRH試驗(yàn)證實(shí)開(kāi)始發(fā)身情況，在GH-和GnRHa-治療過(guò)程中，每6個(gè)月進(jìn)行一次LHRH驗(yàn)證促性腺激素的抑制。每年進(jìn)行一次口服葡萄糖耐受性實(shí)驗(yàn)。

    組1(GnRHa加GH)和組2(僅GH)治療持續(xù)時(shí)間分別為4.6±1.7歲和4.9±1.4歲，停止治療時(shí)生活年齡分別為14.8±1.6和15.0±1.2歲、骨齡分別為13.8±0.8和13.8±0.8歲。根據(jù)生長(zhǎng)速度<2cm和骨齡≥14歲標(biāo)準(zhǔn),決定停止治療,有幾名女孩因生長(zhǎng)不足2cm/yr或?qū)ι砀邼M意而在骨齡14歲前幾個(gè)月停止治療。組1在停止GH時(shí)也同時(shí)停止GnRHa治療。當(dāng)前1年生長(zhǎng)速度不足1cm、骨齡15歲以上時(shí)認(rèn)為達(dá)到了成年身高。組1的兩名女孩在骨齡15歲以下時(shí)未測(cè)量最后一年的身高。

激素測(cè)定

    以放射免疫方法雙管測(cè)定血漿LH和FSH，以RIA方法測(cè)定雌性激素，由多克隆RIA法雙管測(cè)定GH，以RIA方法雙管測(cè)定胰島素。

統(tǒng)計(jì)分析

    以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示數(shù)據(jù)。使用配對(duì)和非配對(duì)t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析，P <0.05為具顯著性。

結(jié)果

    結(jié)合治療組(GnRH和GH；組1)的BA身高SDS由-1.81±0.8增長(zhǎng)到-0.85±1.0 (P < 0.001；依BA的SDS為 +0.96±0.73)。治療開(kāi)始時(shí)的平均PAH為146.3±5cm，停止治療時(shí)達(dá)到的平均身高156.8±5.7cm(P < 0.001)。跟蹤1年或1年以上達(dá)到的成年身高156.3±5.9cm (依BA的SDS,-0.91±1.0)。TH為152.7±3.6cm。以治療前PAH與最終成年身高計(jì)算的身高增加為10.0±2.9cm。治療前BA身高SDS由-1.81±0.8顯著增加到-0.91±1.0 (P < 0.001;依BA的 SDS為+0.90±0.7)。治療減慢了骨齡的增長(zhǎng)，抑制了性發(fā)育；骨盆超聲表明卵巢和子宮體積下降。在撤出治療后的12個(gè)月，卵巢和子宮規(guī)律增長(zhǎng)。未觀察到卵巢多囊。也未觀察到代謝副作用，特別是在口服葡萄糖耐受試驗(yàn)和脂代謝方面。在治療期間，LH和FSH得到了抑制，停止治療后完全恢復(fù)，6-15個(gè)月后出現(xiàn)有規(guī)律的月經(jīng)。

    在僅以GH治療的女孩（組2），BA身高SDS由-1.65±0.8變化到停止治療后的-1.46±0.4 (P = NS；依BA的SDS為+0.19±0.7)。開(kāi)始治療時(shí)PAH為145.6±4.4cm，停止治療時(shí)增長(zhǎng)到153.5±2.1cm(P < 0.001)。成年身高為151.7±2.7cm，相對(duì)于治療前PAH增加了6.08±4.4cm。TH為155.8±4.6cm。治療前BA身高SDS未出現(xiàn)顯著性變化，由-1.65±0.8到-1.72±0.45 (依BA的SDS為-0.26±0.3)。未觀察到代謝性副作用。僅以GH治療女孩表現(xiàn)出正常的青春期，無(wú)卵巢多囊。

討論

    GnRHa和GH結(jié)合治療方法已被提出，并有一些研究者用于改善性早熟病人的成年身高。最近，我們報(bào)告了關(guān)于成年身高實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，GH結(jié)合GnRHa治療也增加了GH缺乏青少年的最終身高。GnRHa和GH結(jié)合也已用于治療早或正常青春期的特發(fā)性矮身高，但對(duì)成年身高的研究結(jié)果不一致。

    曾有報(bào)告，以GH和GnRHa治療2-3年的10名女孩成年身高的未增加。受試者在停止治療后3年達(dá)到成年身高，研究人員自己稱他們的結(jié)果可能受到低劑量GH(0.6 IU/kg/week)和完成生長(zhǎng)前停止治療的負(fù)面影響。相反，另有研究表明，以GnRHa結(jié)合GH治療14名女孩，在停用GnRHa后僅用GH治療2年，顯著改善了成年身高。

    在另一項(xiàng)研究中，對(duì)10名受試者（7女，3男）結(jié)合治療（每28天300ug/kg醋酸亮丙瑞林，GH 0.6 IU/kg/week）30個(gè)月，雖然治療的第一年P(guān)AH顯著改善，但成年身高仍然顯著低于TH。低劑量的GH、治療期短和使用男女PAH平均值的評(píng)價(jià)結(jié)果限制了該研究的有效性。而在我們的研究中，對(duì)兩組病人使用了相同的標(biāo)準(zhǔn)，例如GH劑量(0.3 mg/kg/week)、女孩的生長(zhǎng)學(xué)特征和停止治療時(shí)間。

    在組1，給以了抑制劑量的GnRHa(21天至少 100&micro;g/kg)。此外，我們根據(jù)體重非常仔細(xì)地調(diào)整了兩組的GH和組1的GnRHa，而且我們的治療期長(zhǎng)于其它研究。

    結(jié)合治療女孩的成年身高比治療前預(yù)測(cè)的成年身高(156.3±5.9對(duì)146.3 ±5 cm)平均增高了10.0±2.9cm，與停止治療時(shí)的PAH相似。在這一組中，生長(zhǎng)反應(yīng)(范圍5.7–15 cm)的可變性顯著低于組2，在12名女孩中有7名身高增加超過(guò)10cm。成年身高顯著超過(guò)了TH（表3）。如果以BA身高SDS表示治療開(kāi)始時(shí)和最終達(dá)到的身高，依BA的身高SDS增長(zhǎng)0.9 SDS。

    僅以GH治療的女孩成年身高比治療前PAH平均增長(zhǎng)6.1±4.4cm，可變性較大（范圍0.1–14.1cm），12名病人中有5名身高增加不足4cm。成年身高未超過(guò)TH(155.8±4.6對(duì)151.7±2.7 cm，P < 0.05；表4)。如果以BA身高SDS表示治療開(kāi)始時(shí)和最終達(dá)到的身高，依BA的身高SDS未出現(xiàn)變化。所有女孩均有很好的順從性，其中大部分對(duì)結(jié)果感到滿意。

    綜上所述，我們的經(jīng)驗(yàn)說(shuō)明，在青春期早或正常的特發(fā)性矮身高女孩GH加GnRHa治療顯著改善了與PAH比較的成年身高。結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)是明顯的，其原因可能是降低了骨齡增長(zhǎng)速度和青春期的進(jìn)展，成年身高的增加較GH治療組更高(10對(duì)6cm)。如果我們像以往報(bào)告的那樣比較依骨齡的身高SDS，組1的治療效果顯著性仍然存在，但卻不那么突出了，而僅以GH治療的組2則無(wú)顯著性。但在考慮到經(jīng)濟(jì)的和倫理的代價(jià)時(shí)，這些治療應(yīng)僅限于PAH低于3rd和父母TH的很矮的受試者。對(duì)于這些兒童，即使增高6cm也是值得的。因?yàn)檫@樣有侵害性治療的成本-效益必須認(rèn)真考慮，所以尚需進(jìn)一步的研究。

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