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生長激素(GH)治療對特納綜合癥成年身高的影響:加拿大隨機化對照實驗結(jié)果


時間: 2021/5/14 9:36:16 瀏覽量:992 字號選擇: 分享到:

前言

    特納綜合癥發(fā)生率為1/2000-2500名安全出生女嬰,特納綜合癥與矮身高、性腺發(fā)育不全所致的性幼稚病和不育、異常形態(tài)特征譜和畸形有關(guān)。如果不干涉,這些病人達到平均143cm的成年身高,約比對照女性低20cm。因由尸體來源的GH(生長激素)嚴重受限,以標準GH(生長激素)替代劑量的少數(shù)病人未使身高生長速度出現(xiàn)有臨床意義的增長。重組DNA技術(shù)增加了GH(生長激素)的供給,能夠在較大病人樣本以較高的劑量進行研究。早期的GH(生長激素)治療研究依據(jù)于身高速度的短期增長和預測的成年身高。

    最近,一些研究組報告了GH(生長激素)治療后所達到的成年身高。在某些研究中,與預測的或開始治療時所投射(projected)預測的、和/或與特納綜合癥歷史對照組所達到的身高相比,GH(生長激素)治療對成年身高無效果,而在另一些研究中卻出現(xiàn)顯著效果,但在大部分研究中具有中等效果。引起有效性有很大差異的因素包括,預測成年身高的方法學難度、使用歷史對照組是否適當?shù)囊蓡?、選擇病人的偏差以及治療方案的差異(開始GH(生長激素)治療的年齡、劑量方案、輔助治療藥物)。特別是,有人認為將雌性激素替代治療推遲到乳房初發(fā)育之后是GH(生長激素)對成年身高影響最大化的一種方法。

    只有少數(shù)治療方案在最初的12-18個月設(shè)置了未治療對照組,但并未計劃或放棄了使對照組保持至成年身高。因此,尚無發(fā)表的GH(生長激素)治療對特納綜合癥成年身高影響的隨機化對照實驗研究。1989年,在加拿大開始了一項GH(生長激素)結(jié)合標準化性類固醇激素替代治療的隨機化對照實驗,以檢驗GH(生長激素)治療對特納綜合癥女孩的最終身高和社會心理功能的效果。我們在完成核心研究方案的受試者以及在完成方案后至少跟蹤1年的受試者,報告成年身高分析結(jié)果,關(guān)于對社會心理功能的影響將另文發(fā)表。

病人與方法

    所有參加研究的加拿大治療中心都取得了學會評審委員會的批準。在知情同意后,經(jīng)外周血液核型確診的7-13歲的154名青春期前特納綜合癥女孩參加研究。有Y染色體的表型女孩,如果以前行性腺切除術(shù),則符合參加條件。參加研究的標準為,身高低于美國國家衛(wèi)生統(tǒng)計中心生長圖表10th百分位數(shù)、6個月期間年身高生長速度小于6.0cm;所有受試者自發(fā)的或刺激的GH(生長激素)水平≥8.0ug/l。排除有明顯全身性慢性疾病表現(xiàn)的、以前應用GH(生長激素)、合成類固醇、雌性激素治療的、頭部脊錐放射治療、甲狀腺機能減退替代治療不充分的病人。通過測量生物學父母的身高計算父母身高中值。

    在進入研究時,以年齡身高將受試者分層,并隨機分為重組人GH(生長激素)組(每周6次皮下注射,劑量0.30 mg/kg·wk,每周最大劑量15mg)或未治療組(C)。原發(fā)性卵巢功能衰竭的女孩接受標準化性類固醇替代:乙炔雌二醇,13歲時2.5µg/d,14歲時5.0µg/d和15歲及以后每月1-24天20µg,同時15-24天的醋酸甲孕酮10mg。對受試者每3個月追蹤測量一次,直至完成研究。每3個月監(jiān)測常規(guī)血液學、生物化學和甲狀腺功能(在第一年后對照組受試者每6個月一次),每年一次使用G-P法評價骨齡。每年身高生長速度低于2cm/yr并骨齡≥14歲為完成方案的標準。

    在1996年,為了在美國和加拿大批準GH(生長激素)治療特納綜合癥矮身高而進行了中間分析。隨后研究組數(shù)據(jù)檢測委員會提出了建議,開始執(zhí)行下列計劃:1)在1997年,為支持目的-治療分析,努力聯(lián)系并測量完成方案或退出研究的病人身高(1997年追蹤數(shù)據(jù));2)更新完成方案病人的分析并在1998年以摘要的方式提出;3)在1998年開始正式的補遺,以評價長期安全性和有效性(補遺追蹤數(shù)據(jù)),要求在最后一次核心方案訪問后至少隨訪1年。這兩次追蹤數(shù)據(jù)可以做真實身高與方案定義身高的比較,評估因完成方案與退出研究病人之間的差異所引起偏差的可能性。

    本文是對完成核心方案以及完成核心方案并參加補遺追蹤的所有病人的分析報告,包括了10名退出對照組而在追蹤測試前接受GH(生長激素)治療的病人。除非另有說明,數(shù)據(jù)以平均數(shù)±1SD報告。以ANOVA或Fisher精確檢驗估價基線和結(jié)束點特征數(shù)據(jù)的組間差異,例如年齡和治療持續(xù)時間。根據(jù)發(fā)表的特納綜合癥生長標準計算特定年齡和成年身高SDS,以及在完成方案和追蹤時相對于基線的身高SDS變化。使用協(xié)方差(ANCOVA)分析模型,以治療、基線身高SDS、基線身高與治療的相互作用、基線年齡、基線年齡與治療的相互作用為解釋變量,估價組間身高變量的差異。當解釋變量無顯著性時剔除解釋變量,設(shè)計因素一直保留。這個模型不是方案中確定的推理模型,但卻有較強解釋功能。推理模型和方案完成及目的-療效人群的支持性分析,包括對退出方案的病人追蹤數(shù)據(jù)的分析,可得出非常相似的有效性估價和統(tǒng)計學推論。

結(jié)果

    圖1概述了參加研究的病人。104名病人(GH(生長激素)組61名,C組43名)完成了研究方案,50名病人退出(GH組15名,C組35名)。在隨機化的6個月之中退出的共同原因是病人自己的決定(GH組3名,C組16名)。

*n=6, 脫離研究后接受GH治療;**n=4,脫離研究后接受GH治療


    完成方案的與在準備治療方案時退出的病人之間存在某些差異,對照組仍留在方案中的病人基線身高SDS為-0.1,而退出的病人為-0.2。GH組仍留在方案中的病人基線身高SDS為-0.2,而退出病人為0.3.

有效性分析

    表1為基線特征和有效性結(jié)果?;€時GH組和對照組之間的差異無統(tǒng)計學顯著性。在完成方案和補充追蹤時,GH組和C組的骨齡和追蹤持續(xù)時間都相似。

1 對治療、基線身高SDS、基線身高SDS與治療相互作用、基線年齡、基線年齡與治療的相互作用ANCOVA模型分析,當解釋變量無顯著性時剔除。由治療的最小二乘法平均數(shù)差異估價GH效果。2完成方案病人的基線數(shù)據(jù)與也追蹤的病人非常類似,基線特征差異P>0.05。3父母身高中值=[(父身高–13cm) + 母身高]/2。4對照組和GH組之間完成方案時的年齡差異顯著,P = 0.002。反應了基線和完成時差異相似,由于年齡范圍較窄完成時的SDS較小。5 ANCOVA模型中最小二乘法平均數(shù)P < 0.001,其它進入變量無顯著性。


    圖2描述了完成方案病人個體在基線時、完成方案時和追蹤時的身高。在完成方案時,GH組的61名病人中,有17名(27.9%)超過了特納綜合癥成年女性的90th百分位數(shù),而對照組中僅有1名(2.3%);在追蹤時,相應的病人數(shù)量分別為GH組40名中有14名(35.0%),對照組19名中有2名(10.5%);在追蹤時,100%(40/40)的接受GH的病人身高SDS增長,而對照組為47.4%(9/19)。

圖2. 完成核心方案病人在基線、完成方案和補充追蹤(完成后至少1年)時的身高.


    在完成方案時,GH組和對照組平均身高分別為147.5±6.1和141.0± 5.4 cm(P < 0.001)。在完成方案的病人中,59名(GH組40名,C組19名)病人有補充追蹤身高數(shù)據(jù),GH治療組和對照組平均身高分別為149.0 ± 6.4和142.2 ± 6.6 cm(P < 0.001)。

    在完成方案時和追蹤時,根據(jù)ANCOVA模型估價的有效性是一致的。ANCOVA所估價的由于GH治療成年身高的差異分別為:完成方案時+7.2 cm(95% CI 6.0–8.5cm)和完成追蹤時 +7.3 cm(95% CI 5.3–9.2 cm),與對照組病人相比均為P < 0.001。如果以成年身高SDS表示,身高的差異為 +1.1 SDS(95% CI,在完成方案時0.9–1.3,在完成追蹤時0.7–1.4;與對照組相比均為 P < 0.001)。

    圖3為所有完成方案病人最近的身高、與基線相比的年齡身高SDS變化。在表1中的ANCOVA模型中,使用了所有完成方案病人的最近身高數(shù)據(jù),早開始GH治療每年所得到的身高SDS增長益處為 +0.22(P < 0.001, 95% CI 0.10–0.33 SDS),或 +1.5cm/yr,也就是說,雖然病人之間的年齡影響有很大的不同,但較早年齡上開始GH治療的女孩有更大的身高增長。

圖3. 完成核心方案病人的年齡身高SDS變化.


    在完成方案和追蹤時,無論基線身高SDS如何,GH組都比對照組有更大的身高增長。使用也包括基線年齡的回歸模型評估了基線身高SDS對身高  SDS變化的影響,但結(jié)果并不確定。

    在核心方案進行中達到13歲的病人(GH組71名,C組52名)中,有13名(GH組9名,C組4名)在無激素替代情況下出現(xiàn)了第二性征,由基線至最近身高數(shù)據(jù)的身高SDS變化為GH組 +1.1和對照組 +0.2,而未出現(xiàn)第二性征者分別為GH組 +1.2 SDS和對照組 +0.1 SDS。因樣本較小而限制得出GH治療對卵巢功能正常,無性類固醇替代治療而進入青春期女孩影響的結(jié)論。

    自然出現(xiàn)的一個問題是,完成方案和補充追蹤的這些病人是否能代表整體研究人群。除了在完成方案病人搜集追蹤數(shù)據(jù)外,在70%的退出方案病人也得到了停止隨訪后的追蹤數(shù)據(jù)(圖1, GH組15名中的13名,C組35名中的22名)。圖4匯總了研究中所有隨機化處理的154名病人最后的數(shù)據(jù)。含有補充追蹤的、僅1997年追蹤的病人數(shù)據(jù),或核心方案病人數(shù)據(jù)都提示,除了追蹤性質(zhì)之外這些組中不存在固有的差異。在追蹤中GH組有兩名病人丟失了身高數(shù)據(jù),但他們參加研究的時間不足7個月。退出研究的7名對照組病人在追蹤中身高增長在 +1 SDS以上,除1例外這些病人在離開研究后都接受了GH治療。

圖4. 所有154名隨機化病人特納綜合癥的年齡身高SDS變化.


    為了驗證結(jié)果的穩(wěn)健性,我們對退出研究的病人進行了數(shù)次支持性分析和目的-效果分析。例如,對無追蹤數(shù)據(jù)病人的支持性分析,假設(shè)在最后一次測量觀察后GH組病人(n=2)損失0.5 SDS,而對照組病人(n=13)增加0.5 SDS。即使在這樣保守的假設(shè)情況下,GH組和對照組間身高增長差異平均數(shù)仍然大于0.7SDS(P < 0.001)。特別是這種分析是出自更矮的對照組病人優(yōu)先退出而丟失的考慮。這種分析以及其它類似分析證實,由兩治療組病人退出引起的差異不足以改變整體有效性的結(jié)論。

不利事件和安全性

    在具有基線后數(shù)據(jù)的138名病人,GH組(n=74)和C組(n=64)受試者在治療中出現(xiàn)不利事件的顯著性差異如下:1)外科手術(shù)(GH組37名,C組17名,P = 0.005);2)中耳炎(GH組35名, C組17名, P = 0.014);3)耳功能紊亂(GH組15名, C組4名, P = 0.024);4)關(guān)節(jié)紊亂(GH組10名,C組2名, P = 0.036);5)呼吸系統(tǒng)疾病(GH組8名, C組1名, P = 0.037);6)鼻竇炎(GH組14名, C組4名, P = 0.041);7)甲狀腺腫(GH組0名, C組4名, P = 0.044)。在對照組有1例因主動脈瘤破裂而死亡。GH治療組中2名病人因不利事件而退出,1名因轉(zhuǎn)氨酶水平升高,另1名因顱內(nèi)高血壓。在方案完成后兩組間聽覺靈敏度無差異。由基線至結(jié)束點之間的空腹血糖、血紅蛋白A1c、血清T4或TSH無顯著性組間差異。

討論

    本文特納綜合癥病人在平均治療5.7年后,在完成方案時以ANCOVA估價的GH補充對成年身高的效果為 +7.2 cm (95% CI 6.0–8.5 cm),在完成追蹤時為 +7.3 cm (95% CI 5.3–9.2 cm),與對照組相比均為P < 0.001。盡管這種估價在方向上和幅度上與大部分非隨機化研究相似,但這是首次以設(shè)立平行對照組到成年身高的實驗,證實了GH的有效性。盡管在我們的研究中,完成方案的所有GH組病人最后測量時的身高SDS都高于治療開始時,但與許多GH研究所發(fā)現(xiàn)的一樣,對GH反應的大小有高度的個體可變性(圖4)。甚至在非隨機化的有充分陽性結(jié)果的研究中,發(fā)現(xiàn)少量病人對GH治療完全無反應。本研究中都有陽性身高結(jié)果的原因尚不清楚,但可能與完成隨機化對照實驗研究的受試者有更高的順從性有關(guān)。

    青春期誘發(fā)方案使乳房初發(fā)育和初潮在平均出現(xiàn)年齡后約2 SD時出現(xiàn)。性類固醇替代方案對特納綜合癥病人生活的兩項重大挑戰(zhàn)—社會心理適應性和骨健康都有正向影響。我們開始性類固醇激素替代的年齡早于其它某些已發(fā)表的研究,但經(jīng)GH治療也得到了類似幅度的身高增長。我們的結(jié)果以及最近的使用很低初始劑量的乙炔雌二醇觀察研究,并未支持過于推遲青春期誘發(fā)治療,特別是對那些在適當年齡上請求女性化的女孩。

    接受GH治療的病人比對照組有明顯較多的耳功能紊亂、中耳炎和外科手術(shù)(主要在耳、鼻、咽喉手術(shù))。這些觀察結(jié)果的可能解釋有,隨GH治療扁桃體大小增大和扁桃腺腫大增多,或是由于本研究的非盲設(shè)計而出現(xiàn)的偏差。因為許多成年特納綜合癥婦女表現(xiàn)出聽力損失,所以我們由1998年開始了正規(guī)的聽力測定,但GH組和對照組之間的聽敏度無差異。在GH缺乏成年人的劑量調(diào)整研究中也同樣觀察到了本研究中GH組關(guān)節(jié)紊亂增加的現(xiàn)象。

    GH治療開始年齡對成年身高的影響仍然存在爭論,某些研究提出早治療較好,而某些研究發(fā)現(xiàn)無影響。我們自己的研究表明,雖然7-8歲開始治療的優(yōu)勢大小不同,但顯著好于12-13歲開始治療(圖3)。我們的研究設(shè)計未能區(qū)分開始治療的年齡、GH治療持續(xù)時間或開始性類固醇激素替代前GH治療持續(xù)時間的影響,7歲前治療可使成年身高有更大增長仍然有待證實。在一項研究中,GH治療使年齡很小的特納綜合癥兒童骨成熟加速。此外,年齡較小的特納綜合癥兒童還未覺察到她們的身高問題,可能不易接受每天的GH注射?;€身高SDS對GH治療引起的身高SDS變化的影響的分析尚無定論。

    統(tǒng)計學模型分析表明,在完成方案時和追蹤時所估價的GH治療引起的身高增加相似,但在完成方案后身高繼續(xù)增長,因此特定年齡的身高SDS與完成生長時的成年身高SDS是不同的。通過在生長停止或極低速度時測量的追蹤數(shù)據(jù)解決了這個問題,在追蹤中我們看到特定年齡和成年身高SDS是相同的,而且我們的對照組達到的身高SDS(–0.1±1.0,特納綜合癥成年身高)和平均數(shù)與Lyon et al.建立的標準非常類似,對照組病人達到了她們的投射身高SDS(({Delta} = 0.0 ± 0.5)。這是我們認為參加補充追蹤的病人代表了研究人群總體的一個原因。這些觀察表明,為了最準確評價矮身高治療對成年身高的影響,即使治療已經(jīng)終止,也應當追蹤病人至生長停止。

    總之,我們根據(jù)對成年身高的隨機化對照研究,首次報告了GH對特納綜合癥病人成年身高有正向影響的結(jié)論性證據(jù)。GH治療的益處需要與治療成本和需要多年的每天皮下注射相平衡。在我們研究中以及其它研究所報告身高增加幅度的差異可能反映了研究設(shè)計、病人的選擇、GH治療持續(xù)時間、GH劑量、同時合成類固醇處理、或雌性激素替代時間和劑量的不同。GH對這些病人的社會心理的適應性和成年健康后果尚需進一步研究。最后,GH治療與接近生理年齡時的第二性征誘發(fā)增加了特納綜合癥女孩的平均成年身高,病人及其父母應當與醫(yī)生一起確立現(xiàn)實的GH治療預期。本分析結(jié)果為學齡特納綜合癥女孩選擇GH提供了有力的證據(jù),并對干涉的預期提供了準確的估價。


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