前言

    大部分在兒童期生長下降的兒童不能鑒別出特定病因，這種狀況稱為特發(fā)性矮身高或非-GH分泌不足矮身高。許多這樣兒童的身高僅稍低于正常值，但也有一些兒童的生長障礙類似于GH缺乏。許多這樣兒童的家庭尋找醫(yī)學干涉，常常使用GH治療。在勞森-威爾金斯兒科內分泌學會的調查中，94%的兒科內分泌醫(yī)生建議對這種疾病的某些兒童以GH治療。因而，有大量的特發(fā)性矮身高兒童接受了GH治療。

    隨機化實驗已經證實GH治療加速短期的生長。此外，大部分非隨機化的長期研究提示，GH增加特發(fā)性矮身高兒童的成年身高，但這些研究都未應用隨機化的雙盲安慰劑對照研究設計。其中只有1項研究結果來自13名女孩的隨機化實驗，符合實證醫(yī)學的標準。最近的一項meta-分析研究包括了這項小樣本隨機化實驗和三項非隨機化、無治療對照的研究，報告了治療組(平均GH劑量 0.31 mg/kg/wk)與未治療對照組之間的成年身高相差5-6cm。

    因此，盡管缺乏確認數據的情況下，許多特發(fā)性矮身高兒童仍然接受了GH治療。在1983年就預料到了這種情況，當時的國際會議結論到“迫切需要治療實驗，以確定生長激素對非生長激素缺乏矮身高兒童的作用”。在1987年，食品和藥物管理局內分泌和代謝藥物顧問委員會呼吁類似的長期、完全對照的研究。為了響應這種倡議，我們發(fā)起了該項以GH治療特發(fā)性矮身高的青春期前后兒童的隨機化、雙盲、安慰劑對照實驗研究。

受試者和方法

受試者

    71名在1988年至1999年之間登記的病人，最初計劃的樣本大小為80名病人，考慮到受試者的丟失，可得到80%的幾率，檢測兩治療組之間成年身高3cm的差異。進入研究的標準有：1）年齡男10-16歲，女9-15歲；2）男骨齡13歲以下，女骨齡11歲以下；3）男孩睪丸體積10ml或以下，女孩乳房發(fā)育在Tanner等級2或以下；4）明顯呈比例的矮身高；5）刺激試驗GH峰大于7ug/l。顯著矮身高定義為，研究開始前12個月內身高SDS或預測成年身高SDS等于或小于-2.5，1993年以前的受試者使用-2.25SDS界值點（身高或預測身高SDS在-2.25至-2.5之間的6名病人）。使用得出正常標準數據相同的GH測試方法，刺激試驗中的GH峰大于7ug/l的兒童為GH分泌充足的兒童。

    排除病人的標準：慢性疾病患者、已知遺傳綜合癥患者、曾經接受GH、雌性激素或雄性激素治療的病人、或最近接受其它可能影響生長的，例如哌醋甲酯和類似的刺激性藥物的病人。但低出生體重不是排除指標，有6名病人為小于孕齡兒(出生體重SDS < –2.0)，其父母身高中值在正常范圍之內，除了一名受試者為雙卵雙生的低體重者外，都沒有低出生體重的明顯原因。另外，在治療的甲狀腺機能減退病人也未排除，有5名受試者甲狀腺功能有輕微異常（4名為中樞性甲狀腺機能減退，一名為原發(fā)性甲狀腺機能減退），在研究之前已經接受左旋甲狀腺素治療，這些病人的GH刺激試驗均正常，包括那4名輕微中樞性甲狀腺機能減退病人。

    根據病史，GH治療組和安慰劑治療組病人母親的平均初潮年齡為12.8±1.7歲。GH治療組2名病人及安慰劑組的1名病人的父親有體質性生長和青春期延遲史。

方案

    研究方案得到了國家兒童健康和人類發(fā)育研究所(NICHD)學術評論委員會的批準。得到病人及其父母的知情同意。

    將受試者隨機分為GH治療組（0.22 mg/kg/wk）和安慰劑組，每周分3次注射。根據性別、和Bayley-Pinneau方法預測的成年身高，隨機分為6層次：男預測的成年身高小于158.5cm、158.5-166.0cm和160.0cm以上；女小于143.6cm，143.5-154.0cm和154cm以上。

    每6個月進行下述評價：身高（10次測量的平均數）、Tanner發(fā)身等級、睪丸體積、骨齡，并采血樣測量血球計數、化學測定，胰島素、血紅蛋白A_1c和IGF-I。

    連續(xù)藥物治療直至生長速度下降到不足1.5cm/yr，說明接近成年身高。這時的骨齡男至少16歲，女15歲。在藥物研究完成后1年、或是較早停止治療的受試者接近成年身高時進行最后一次評價。

    由1993年開始，每年召開一次數據和安全監(jiān)督委員會議進行年度分析。在2000年，委員會建議停止研究，進行數據分析，因為自然增長緩慢安慰劑對照組已無繼續(xù)的必要。

激素測量

    使用RIA方法測量胰島素（檢出限2.0 &micro;U/ml）和IGF-I濃度。

統(tǒng)計學分析

    安全性分析包括所有的接受藥物實驗研究的病人（n=68）。修改的目的-治療效果分析包括64名接受藥物至少6個月的受試者。成年身高定義為身高速度小于1.5cm/yr后測量的身高。使用成年身高SDS的協(xié)方差分析(ANCOVA)進行預定的基本效果分析，成年身高SDS包含了治療效果和基線預測成年身高SDS的影響。

    對以研究藥物治療至少6個月以上的并進行成年身高測量的病人（n=33）進行基本效果分析，其中包括了25名在身高速度下降到1.5cm/yr以下前接受研究藥物的病人，8名停止治療但返回測量了成年身高的病人。排除了3名接受研究藥物之前退出研究的病人、3名治療不足6個月的病人、在研究終止時仍然在生長的21名病人、10名追蹤丟失病人（6名經多方努力無法聯系，4名拒絕返回）以及1名應用研究組外醫(yī)生開具的公開標記GH處方的病人。

    預測的二級效果分析包括：1）成年身高減基線預測的成年身高；2）使用ANCOVA，對接受研究藥物至少6個月的所有受試者最后一次測量身高SDS的目的-治療效果分析，使用治療（GH或安慰劑）和基線預測的成年身高SDS（62名病人）作為ANCOVA分析的自變量。

    使用在10-18歲（n=62）測量的身高數據擬合模型估價GH治療和安慰劑病人的平均成年身高。分別擬合兩治療組的生長形式：1）分類項為性別和年齡；2）連續(xù)項為基線身高SDS和基線預測身高SDS；3）相互作用項為基線年齡×治療、性別×年齡組、治療×年齡組。由18歲時最小二乘法平均身高SDS的差異估價治療對成年身高的影響。

    使用非參數（協(xié)方差隊列分析和Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗）和參數（結合治療效果和基線預測的成年身高SDS的ANCOVA，以及ANOVA）方法也對所有71名隨機化病人最后身高SDS進行目的-治療效果分析。

    為了確定預測變量是否可預測對GH反應的大小，我們首次提出安慰劑治療病人的多元線性回歸模型，這個模型根據基線身高SDS、生活年齡減骨齡（n=10，因1名病人無骨齡，所以未包括）來預測成年身高SDS。然后我們使用該模型估價GH治療病人在未接受GH時應當達到的成年身高SDS。最后，提出估價GH治療病人實際達到的成年身高與同一病人未接受GH治療的預測成年身高之間的差值（n=20）。

    結果以平均數±SD表示，身高SDS依據國家衛(wèi)生統(tǒng)計中心(NCHS)數據計算，使用NCHS 18歲時的數據計算依性別調整的父母身高中值。

    使用Fisher精確檢驗分析不利事件頻數。經數據對數轉換后對IGF-I數據進行統(tǒng)計分析。以t檢驗完成IGF-I、胰島素、葡萄糖和血紅蛋白A_1C水平的組間比較。所有報告的P值為雙尾。

結果

有效性

    表1為病人基線特征。在68名接受GH治療的隨機化病人中，33名病人有成年身高指標，平均治療年限4.4年。在成年身高測量時，或是包括無成年身高指標病人最后一次觀察測量的分析時，治療組間的治療持續(xù)時間、生活年齡或骨齡差異無統(tǒng)計學顯著性。

    在治療的最初2年, GH治療組的平均身高生長速度顯著高于安慰劑組(P < 0.01，圖1C)，因而與對照組比較，GH治療組病人身高SDS增加（圖1F），而骨齡的進展相似（圖1I）。在有（圖1A,D,G）無(圖1B、E、H)成年身高指標時也同樣觀察到類似的GH治療效果。在達到成年身高的受試者中，成年身高測量之前3-6年身高SDS增長，超過基線值（圖2A）。在成年身高測量前的3年中，GH和安慰劑治療組身高SDS基本保持穩(wěn)定，因此，兩治療組之間的差異、GH治療效果也變化很小(0.42–0.51 SDS)。在接受治療藥物至少6個月并無成年身高測量的受試者，平均治療3年后最后一次觀察的身高SDS也表現出了類似的0.55 SDS的GH治療效果（圖2B）。

（A、D、G為有成年身高的受試者；B、E、H為治療至少6個月而無成年身高的受試者；C、F、I為所有治療的受試者。方框內病人例數(GH, GH組；P, 安慰劑組)。 *P < 0.05； **P < 0.01；***P < 0.001）

[方框內為病人例數(GH, GH組；P, 安慰劑組)；

兩條曲線之間的數值為GH治療平均效果(GH組身高SDS減安慰劑組的增長平均數)]

    一級效果分析（使用基線預測的身高SDS為協(xié)變量）說明，GH治療組達到的成年身高顯著高于安慰劑對照組(–1.81對–2.32 SDS；表2) 0.51 SDS（3.7 cm；P = 0.02; 95% CI= 0.10–0.92 SDS）。成年身高SDS、成年身高SDS減基線身高SDS、成年身高減基線預測成年身高、成年身高減父母身高中值SDS的二級效果分析也證明了類似的GH治療效果（表2)。當第一級效果分析局限于有正常出生體重受試者時也可見類似的GH治療效果(0.49±0.20 SDS；n = 27；P = 0.02)。圖3中列出了個體的成年身高SDS、成年身高SDS減基線身高SDS、成年身高SDS減基線預測成年身高SDS。

    因為許多受試者缺成年身高，所以在治療至少6個月的受試者（n=62，平均治療持續(xù)時間3.8年）使用修改的目的-治療效果分析方法進行分析。最后測量身高SDS的預定效果分析得出的結果與一級效果分析相似(0.52 SDS；3.8 cm；P = 0.001；95% CI = 0.22–0.82 SDS，表2)，18歲時身高SDS的重復測量模型得出的GH治療效果稍好(0.69 SDS；5.0 cm；P < 0.0001；95% CI = 0.43–0.94 SDS，表2)。

    對所有71名隨機化病人最后測量的身高SDS也進行了目的-治療效果分析。通過協(xié)方差秩分析(P = 0.002)，Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗(P = 0.002)，結合基線預測成年身高SDS影響的ANCOVA 分析（0.40±0.15 SDS；P = 0.011）和ANOVA分析(0.52±0.17 SDS；P = 0.003)，GH治療病人有顯著較高的最后身高SDS。

    使用下列多元回歸模型可最好低預測安慰劑治療病人的成年身高(r²= 0.83；P = 0.002，)：成年身高（AH） = 0.00722 + 0.878(BH) – 0.047 (BA – CA), 其中AH =成年身高SDS； BH = 基線身高SDS； BA =骨齡（歲）；CA = 生活年齡（歲）。

    下列回歸模型可最好地預測歸因于GH治療的成年身高增長(r² = 0.84; P < 0.0001)：AH – BPH = 1.311–0.305(BH-MPH) – 0.34(BA-CA) – 0.154(HV) – 0.00428(IGF-I), 其中BPH = 基線預測成年身高SDS；MPH =性別調整的父母身高中值SDS；HV = 治療前的身高速度（cm/yr）；IGF-I =基線IGF-I (ng/ml)。

    在具有模型所要求數據的21名病人，鑒別身高SDS增長在0.5以上病人的敏感性為100%、特異性100%。

安全性

    接受GH治療受試者的平均順從性為89%，接受安慰劑的為84%。也通過計算返回的空瓶監(jiān)督順從性。治療組間GH治療的不利事件發(fā)生率無顯著性差異。在每次調查回訪中，鑒別并跟蹤了11名病人（7名GH治療組，4名安慰劑組；P = 0.74）的輕微脊柱側凸。在兩名GH治療組病人和1名安慰劑組病人觀察到青春期男性乳腺發(fā)育(P = 1.00)。在治療期間病人均未出現良性顱內高血壓、糖尿病或股骨骺滑脫。在GH治療19周后，診斷出1名病人IIIB期Hodgkin疾病，在進入研究2個月前的胸部X線片已經說明可能出現縱膈擴展。此外，GH治療前一名男性患者睪丸異常小，出現輕微的高促性腺素性性腺功能減退。GH組和安慰劑組的男女病人的青春期開始與進程相似。

    在治療6個月后，治療組注射GH后12、24、和36小時的血漿IGF-I變化顯著高于安慰劑組，在24小時時平均差值最大（335±121對271±147 ng/ml；P = 0.04），相應的SDS為–0.1± 0.3和–1.2±0.3。在48小時時，組間IGF-I濃度差異無顯著性。與以前所報告的結果一樣，GH引起的IGF-I的適度增長與內源性GH分泌暫時抑制有關。

    GH治療組和安慰劑治療組之間的空腹胰島素（圖4A）、葡萄糖（圖4B）和血紅蛋白A_1C濃度（注射后2-3天）（圖4C）差異無顯著性。治療6個月后，在注射后12、36和60小時測量空腹血漿葡萄糖以估價短暫影響。在12小時時，GH治療組葡萄糖顯著較高（95.3 ±6.8對88.2 ±8.3 mg/dl；P = 0.001），在36或60小時差異無顯著性。僅在12小時時測量了胰島素，組間無顯著性差異（13.5±6.5對12.1±9.4 &micro;U/ml；P = 0.50；正常范圍在2–20 &micro;U/ml）。在治療期間，5名受試者（4名GH治療組，1名安慰劑治療組）有一次血漿葡萄糖水平在110–125 mg/dl (6.1–6.9 mmol/l)，但在此前和以后的隨訪中所有受試者都低于110mg/dl(6.1 mmol/l)。

討論

    本文是唯一一項使用隨機化、雙盲、安慰劑對照設計對成年身高的研究，證明了對青春期特發(fā)性矮身高兒童的成年身高有陽性GH效果。這種設計最小化了全部研究過程中的偏差，防止了使用歷史對照或受試者自身基線預測身高作為研究比較而引起系統(tǒng)誤差的可能性，以及可能的安慰劑效應對照。

    對于有成年身高的33名病人，GH治療病人成年身高比安慰劑組平均高3.7cm。但在研究停止后，許多病人無成年身高指標，如果測量成年身高病人與未測量病人之間存在系統(tǒng)差異，那么這種局限性可能導致偏差。然而，就研究中的身高速度、身高SDS或骨齡來說，這種情況并不存在。而且，與最后身高SDS的四種目的-療效分析一樣，兩種修改的最后身高SDS和18歲時身高SDS的目的-療效分析得出了類似的GH治療效果(3.8 和5.0cm)。

    在研究開始時，我們考慮到GH不僅增加身高速度，而且也增加骨成熟速度的可能性。在這種情況下，GH治療兒童的身高SDS的增長將只暫時大于對照組，但因生長的較早終止而不能持續(xù)。如果事實如此，非成年身高SDS的目的-效果分析可能導致高估GH療效的結果。但是，本研究中使用的GH治療方案并未加速骨成熟度，而且相對于對照組來說，GH治療病人的身高SDS增長了2-3年，然后治療效果穩(wěn)定下來，但在接近常年身高時并未減少。這些與GH治療效果暫時增長然后下降相反的證據，消除了目的-效果分析中包括非成年身高SDS數據的主要問題。對于這種治療方案，不存在使用這樣的數據高估GH療效的基礎。

    在本研究開始以后，出現了關于GH劑量和使用頻率的新問題。對GH缺乏和非-GH缺乏矮身高兒童的研究報告，與每周3次處理相比每天注射的治療效果更好（1-4年后）。目前，通常是每天注射GH。在一項最近的橫斷研究中，接受0.37 mg/kg/wk GH劑量的特發(fā)性矮身高病人身高SDS的增長比接受0.24 mg/kg/wk的病人高27%（4年后）和42%（少數追蹤到成年身高的病人）。在其它一些情況下甚至使用了更高劑量(0.6–0.7 mg/kg/wk)的GH。但是，應用這樣劑量的治療也增大了IGF-I超生理濃度、碳水化合物異常和出現肢端肥大特征的風險。相反，本研究使用的0.22-mg/kg/wk的劑量僅引起血清IGF-I的適度增長，對碳水化合物代謝有最小限度的影響。因此，就風險-益處和成本-有效性來說，最佳的GH劑量仍然不清楚。

    為了預測特發(fā)性矮身高病人身高的增長，本文提出了身高增長預測模型。該模型解釋了身高增長變異的84%，因GH治療而身高的增長與基線身高SDS減父母身高中值SDS的差值、基線IGF-I濃度、骨齡的延遲程度和治療前身高速度相關。這四個變量顯著貢獻于多變量模型，當個別檢驗每一個變量時，僅骨齡延遲與GH治療所致的身高增長顯著相關。該模型正確預測了所有高于或低于0.5 SDS的生長反應的病人。但該模型尚需在獨立病人組進一步確認。

    以往大部分非隨機化的實驗研究也提示了GH增加成年身高。最近，四項對照研究的meta-分析報告，治療組和對照組之間的成年身高相差5-6cm。本文的治療效果較?。?.7cm），可由本文隨機化的安慰劑-對照實驗設計、較低的平均GH劑量、較低的注射次數以及較大的開始治療年齡來解釋。

    本文未出現良性顱內高血壓、股骨骺滑脫或2型糖尿病。本實驗研究中，GH治療組的關節(jié)或髖部疼痛、脊柱側凸、中耳炎、男子乳腺發(fā)育、高血脂和甲狀腺機能減退的發(fā)生率與安慰劑組無顯著性差異，但本研究不足以估價這些非常見的不利事件發(fā)生率。

    這些觀察并不意味著應常規(guī)使用GH治療矮身高兒童。輕微矮身高者似乎僅有輕微的或沒有心理學后果，通常無需藥物治療。對于類似于GH缺乏表型的更極端的矮身高，不利的心理學后果和治療的潛在影響存在更多的爭論。因此，本研究僅限于身高或預測身高低于-2.25 SDS（1.2百分位數）或1993年后的-2.5 SDS（0.6百分位數）的病人，而且所得到的身高增長的益處必須權衡不利事件、成本和GH注射的不適感。

    本研究在兩方面作出了獨特的貢獻。首先，通過隨機化、雙盲、安慰劑-對照實驗證實GH治療增加了青春期特發(fā)性矮身高兒童的成年身高。這些證據是重要的，因為曾證明GH治療無效果，甚至降低成年身高的非隨機化的實驗已使這個關鍵問題產生了不確定性。第二，對于風險-益處評價的基本問題，該研究提供了目前預期GH治療增高身高的最好估價。

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