無論矮小癥病因是GH(生長激素)缺乏(GHD)還是特發(fā)性矮小癥(ISS)(特發(fā)性矮身材),GH(生長激素)治療后的生長反應(yīng)存在相當(dāng)大的可變性。雖然存在GH劑量依賴性證據(jù),但是接受相同劑量GH的兒童也可見生長反應(yīng)的寬大變異。對正?;虻蜕L速度兒童GH分泌與生長關(guān)系的研究顯示,GH分泌水平和身高之間存在正相關(guān)。盡管存在這種關(guān)系,但仍在生長速度類似兒童觀察到寬大范圍的血清GH水平,提示個體對GH的反應(yīng)存在差異。因此,對于生長來說GH分泌和GH反應(yīng)都重要。內(nèi)源性因素,例如基本的遺傳多態(tài)性、遺傳異常、或出生前/出生后初期的代謝變化可能終生影響GH分泌和反應(yīng)之間的平衡。
應(yīng)用在以GH治療的矮小癥兒童的數(shù)據(jù)已經(jīng)構(gòu)建了預(yù)測GH治療的生長反應(yīng)模型。這些模型可應(yīng)用于GH缺乏和非GH缺乏兒童,包括ISS或小于孕齡兒(SGA)。這些模型間接估量了對GH的個體反應(yīng),可預(yù)測達到限定的生長目標(biāo)所需要的GH劑量。因而,能夠進行個體化GH治療。
本依據(jù)的目的為,確定單純GHD或ISS個體兒童應(yīng)用個體化GH劑量,趕上生長所達到的設(shè)定目標(biāo)是否好于標(biāo)準(zhǔn)劑量。所選擇的身高目標(biāo)為個體父母身高中值SD分值(MPHSDS)。以治療2年后身高SDS和MPHSDS之間的差值(diffMPHSDS)評價趕上生長。使用個體對GH反應(yīng)的預(yù)測模型確定一定范圍內(nèi)(17-100ug/kg/d)的GH劑量。
受試者和方法
倫理問題
研究方案得到哥德堡大學(xué)倫理委員會以及瑞典藥品管部門的批準(zhǔn)。所有父母及兒童(可能情況下)簽署知情同意協(xié)議。
受試者
根據(jù)協(xié)議標(biāo)準(zhǔn)劑量組和個體化劑量組時間的比較:
意向治療(The intention-to-treat,ITT)人群:153名兒童符合下列進入研究標(biāo)準(zhǔn):青春期前;研究開始時女孩3-10歲、男孩3-11歲;身高SDS小于-2(所有ISS兒童和大部分GHD兒童滿足這一標(biāo)準(zhǔn))或生長速度小于-1SDS(根據(jù)這項標(biāo)準(zhǔn)有幾名嚴(yán)重GHD兒童進入);低于MPHSDS 1SD(20)或以下(21);出生時孕齡在30周以上。此外,需要使用出生、1歲(±3個月)、2歲(±3個月)和開始治療前1年(±3個月)的身長/身高和體重指標(biāo),治療前1年至少要有2次的測量。排除標(biāo)準(zhǔn)為慢性疾病或臨床綜合癥、身體測量指標(biāo)不成比例、治療前1年趕上生長,或MPHSDS大于1.5。
診斷分類:根據(jù)精氨酸-胰島素耐受試驗(arginine insulin tolerance test, AITT)結(jié)果進行診斷,在進行本研究時該試驗為金標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)AITT試驗最大GH峰值,153名兒童中的110名為GH(生長激素)缺乏、43名為ISS。進入研究的ISS兒童限制在所有兒童的25%,其中30%的身高SDS在-2.0和-2.5。所有兒童出生身長/體重在-2.5SDS以上,但有13名兒童為SGA,出生身長/體重在-2.0至-2.5SDS之間(在個體化劑量組中n=11)。
隨機化:所有兒童以1∶2的比例隨機分為標(biāo)準(zhǔn)化組和個體化組。對下列變量應(yīng)用最小限度的方法:年齡、性別、生長學(xué)指標(biāo)。變量包括:出生體重SDS、開始治療前1年身高SDS、開始治療時身高SDS、開始治療前channel-parallel生長年(年/數(shù)量)、diffMPHSDS、以第一年33ug/kg·d的GH劑量預(yù)測的身高SDS變化、AITT試驗GHmax和24小時GHmax。
符合方案的(per-protocol, PP)人群:GH(生長激素)治療2年后,128名兒童(38名女孩)完成了研究方案,仍然處于青春期前,組成PP人群(90名GHD、38名ISS、11名SGA)。在研究中,16名兒童進入青春期(15名在治療的第二年),5名由于進入錯誤而退出研究,4名因低順從性被排除。隨機化組之間被排除兒童的性別和排除原因分布相同。研究開始時的特征見表1和圖1。.
GHD和ISS(特發(fā)性矮身材)兒童之間的比較:
再次評價完成2年研究的117名非SGA兒童的GH狀態(tài)。在GHmax AITT或GHmax 24-h試驗中GHmax至少在32mU/l(原10ug/l)分類為ISS。再次分類結(jié)果為37名兒童診斷為GHD,80名兒童診斷為ISS。因此,約1/3的兒童被錯誤地認(rèn)為GHmax AITT低于24小時GHmax譜。
預(yù)測模型和劑量選擇
在研究開始時,使用經(jīng)過驗證的預(yù)測模型估價GH反應(yīng)。應(yīng)用的模型根據(jù)GH分泌很低至正常的269名青春期前矮小癥兒童數(shù)據(jù)構(gòu)建。使用治療前數(shù)據(jù)(父母身高、年齡、性別、體重、治療開始和1年前的身高、出生體重、孕齡、1歲時身高和體重、2歲時身高和24小時GHmax),應(yīng)用低誤差的算法,預(yù)測對33ug/kg·d GH劑量治療2年的生長反應(yīng),2年時的預(yù)測誤差為0.28 SDS。預(yù)測的生長反應(yīng)為GH反應(yīng)程度的間接指標(biāo),并作為隨機化變量應(yīng)用。在個體化劑量組,使用生長反應(yīng)和diffMPHSDS在17-100ug/kg·d(0.05–0.30 IU/kg·d)范圍內(nèi)選擇劑量。GH反應(yīng)越低,目前身高與MPHSDS之間的差距越大,個體兒童的劑量也就越大(表2)。根據(jù)瑞典兒童開始GH治療前的數(shù)據(jù),標(biāo)準(zhǔn)化劑量組確定為43ug/kg·d(0.13 IU/kg·d),其目的為使組間平均劑量相同。但是因為未料到有少數(shù)嚴(yán)重GHD兒童,所以個體化組的平均劑量高于標(biāo)準(zhǔn)化組:50 ug/ kg·d(0.15 IU/kg·d)對43ug/kg·d(0.13 IU/kg·d) (P < 0.0001)。個體化組的劑量分布為17ug的占2%,33ug的占21%,40ug的占8%,50ug的占20%,66ug的占11%,和100ug的占5%。其余33%的兒童為接受43ug的標(biāo)準(zhǔn)化劑量對照組。
個體化組和標(biāo)準(zhǔn)化組之間,治療前變量均無顯著性差異。研究結(jié)束時,隨機化組間的diffMPHSDS分布有顯著性差異。BMI:體重指數(shù); TWII: TW2方法骨齡; aP < 0.003.
(依據(jù)瑞典生長圖表,曲線分別為平均數(shù)(連續(xù)線)±1, 2, 3SDS(點線)。每條曲線以青春期前兒童期組分開始, 當(dāng)增加青春期生長組分時曲線向上偏離。本研究中僅包括青春期前兒童, 因此在研究結(jié)束時根據(jù)青春期前組分曲線計算SDS)
方法
生長參考標(biāo)準(zhǔn)
使用瑞典兒童生長參考值作為兒童進入研究的身高標(biāo)準(zhǔn),縱斷評價身高、體重和體重指數(shù)的變化。使用Niklasson et al.的參考值計算出生時SDS。使用Harpenden測距儀測量父母身高、兒童身高并以SDS表示。在開始時、以及以后每年一次,由一人使用TW2標(biāo)準(zhǔn)評價骨齡。
激素測定
由哥德堡兒科生長研究中心實驗室測定GH和IGF-I,使用多克隆測定方法和世界衛(wèi)生組織國際參考制劑80/505,診斷GHD的界值為32mU/l,對應(yīng)于原10ug/l界值。
在基線、治療1年和2年后,取血樣測量血清禁食胰島素、禁食葡萄糖和糖基化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)。如果測量結(jié)果需要根據(jù)方案進行干涉,則再次取樣分析。這些測定分析在有資質(zhì)的大學(xué)醫(yī)院實驗室完成。
安全性
為安全性而監(jiān)測IGF-I、禁食葡萄糖、禁食胰島素和HbA1c。如果個體化劑量組兩次連續(xù)取樣的IGF-I SDS值大于3 SDS,將逐漸減少劑量,直到IGF-I SDS在3以下。
統(tǒng)計方法
數(shù)據(jù)輸入中心數(shù)據(jù)庫,并再次根據(jù)原始病歷記錄表核實。使用SAS 8.2版統(tǒng)計分析。
標(biāo)準(zhǔn)化劑量組和個體化劑量組之間的比較:PP人群的分析包括完成方案并仍處于青春期前的兒童(n=128)。對所有ITT分析,應(yīng)用末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)方法(last-observation-carried-forward method)。在ITT人群(n=153)進行安全性估價。
主要的終點為兩隨機化組每名兒童的diffMPHSDS。因為發(fā)現(xiàn)該變量為正態(tài)分布,所以用F檢驗比較兩方差,方差估價的比例:F=s12/s22。使用F檢驗的P值檢驗2年時數(shù)值范圍差異平均數(shù)與零檢驗值的顯著性。所檢驗的假設(shè)為個體化GH劑量可能使變量diffMPHSDS的范圍比對照組減小30%。在研究前選擇30%的限度是因為其代表了相應(yīng)的臨床改善。
研究發(fā)現(xiàn)身高SDS和diffMPHSDS為正態(tài)分布,胰島素為非正態(tài)分布,因此為了比較組間胰島素水平的變化,使用Mann-Whitney U 檢驗。
GHD和ISS兒童之間的比較:在根據(jù)24小時GHmax譜和GHmax AITT,對符合方案集兒童重新GHD和ISS分類后,無關(guān)于隨機化的統(tǒng)計分析方法。ISS和GHD組基線因素相同,而且兩組中標(biāo)準(zhǔn)化(33%)或個體化劑量(67%)的分布相同。
結(jié)果
標(biāo)準(zhǔn)化和個體化劑量組的比較
數(shù)值反應(yīng)的范圍和與父母身高的比較:
因為目的是防止治療過度或治療不足,所以2年研究的主要終點是diffMPHSDS分布的范圍。個體化劑量組分布的范圍比標(biāo)準(zhǔn)化劑量組縮小了32%:diffMPHSDS最大與最小值的絕對距離為個體化組2.25SDS,標(biāo)準(zhǔn)化組3.36SDS。個體化組平均值為-0.42±0.46,標(biāo)準(zhǔn)化劑量組為-0.48±0.67,平均數(shù)比較無顯著性,但SD差值的P=0.003,圖2。
個體化劑量組平均值-0.42±0.46,標(biāo)準(zhǔn)化劑量組平均值-0.48±0.67(P=0.003)。個體化劑量組達到治療目標(biāo)的分布范圍顯著比標(biāo)準(zhǔn)劑量組縮?。?2%)。箱式圖中的各箱代表各組的50%,橫線為中位數(shù)(加號為平均數(shù))
人群身高的比較:
2年后,個體化劑量組平均身高SDS為-1.40±0.65,標(biāo)準(zhǔn)化劑量組為-1.39±0.69(無顯著性),基線時分別-2.72±0.46 和-2.70±0.47(無顯著性)。因此,兩組身高SDS平均增長1.32.
包括SGA出生兒童數(shù)據(jù)后的影響
當(dāng)包括SGA兒童數(shù)據(jù)重新進行PP人群分析時,個體化劑量組HSDS數(shù)值分布范圍比標(biāo)準(zhǔn)化劑量組縮小了34%(P<0.003)。
ITT人群
ITT和PP人群的diffMPHSDS數(shù)值分布范圍無顯著性差異。
骨齡
隨機化各組研究開始時的骨齡延遲或治療2年后的骨齡變化均無顯著性差異(表1)。開始治療時的年齡、性別、GH劑量均對骨成熟無影響。
GHD和ISS兒童的比較
在非SGA PP人群重新分類后,發(fā)現(xiàn)80名兒童為ISS,37名兒童仍然為GHD。治療2年后,GHD和ISS兒童之間的身高SDS增長無差異(圖3),兩組基線身高SDS分別為1.31±0.47和1.36±0.47。大部分兒童(67%)個體生長反應(yīng)得到說明,根據(jù)研究方案給以的GH劑量進行的評價顯示,GHD兒童平均每天的劑量為40ug/kg,ISS兒童平均為50ug/kg(P<0.001)。
重新分類根據(jù)AITT或24小時GH分泌譜GHmax的界值點; 各組包括GH標(biāo)準(zhǔn)化劑量和個體化劑量治療的兒童,
基線因素以及標(biāo)準(zhǔn)化劑量(33%)和個體化劑量(67%)分布相同。
安全性
嚴(yán)重不良事件
未出現(xiàn)與GH有關(guān)的惡性腫瘤、股骨頭骨骺滑脫、顱內(nèi)高血壓或其它嚴(yán)重不良事件。
不良事件
在ITT分析部分的隨機化兩組之間,不良事件的比例無差異。在2年的研究中,幾乎所有病人報告至少有1件不良事件,大部分為次要和暫時的,并與所研究的藥物無關(guān),例如傳染性疾病和或輕微外傷。在開始治療后不久,許多兒童出現(xiàn)食欲增加,某些父母報告他們的孩子出現(xiàn)暫時的情緒變化。
葡萄糖穩(wěn)態(tài)
基線禁食血糖、胰島素和HbA1c正常。雖然在治療期間的禁食血糖和HbA1c未出現(xiàn)顯著變化,禁食胰島素水平顯著增加(P<0.001),但兩組間無顯著差異,并保持在正常范圍之內(nèi)。在一名接受了飲食信息的肥胖男孩,禁食胰島素水平在30mU/l,而禁食血糖和HbA1c水平仍然正常。
IGF-I水平
在個體化劑量組,有9名兒童的IGF-I水平在3 SDS以上[1年后3名女孩(劑量33、100、100ug),2年后4名女孩(33、66、100、100ug)和2名男孩(33、66ug)],在標(biāo)準(zhǔn)化組有5名兒童IGF-I水平在3 SDS以上[1年后2名女孩和2名男孩,2年后1名男孩]。兩隨機化組的IGF-I水平無顯著性差異(平均數(shù)分別為1.58±1.29和1.53±1.11 SDS)。當(dāng)個體化劑量組根據(jù)劑量再分組時,IGF-I水平有相當(dāng)大程度的重疊(圖4)。
討論
當(dāng)根據(jù)生長反應(yīng)預(yù)測模型預(yù)測個體對GH治療的生長反應(yīng)指導(dǎo)GH劑量時,對GH治療出乎意料好與壞反應(yīng)者的比例顯著下降。這可由個體化劑量組diffMPHSDS的范圍較依據(jù)體重的傳統(tǒng)劑量組顯著縮小32%來說明。這意味著少數(shù)兒童治療不足(大部分兒童達到接近MPHSDS的身高SDS)或過度治療(少數(shù)兒童達到MPHSDS之上的身高SDS)。
本研究中診斷為GHD和ISS的兒童出現(xiàn)了類似的生長反應(yīng)。但ISS組的GH反應(yīng)較低并不奇怪,該組的平均劑量為50ug/kg·d,而GHD組為40ug/kg·d。
因為GH分泌和GH敏感性變異與不同矮小癥診斷結(jié)果(包括GHD和ISS)有關(guān),所以其遺傳異?;蚨鄳B(tài)性得到了研究。間接考慮到這些因素的有效預(yù)測模型可選擇適合個體兒童的GH劑量。這些模型依據(jù)兒童大樣本,綜合了個體生長學(xué)指標(biāo)、GH的分泌和生長反應(yīng),在不同兒童組群的驗證研究證實了這些模型在臨床實踐中預(yù)測生長反應(yīng)的有效性,盡管某些變異仍然未得到解釋。本文使用的預(yù)測模型是研究設(shè)計時現(xiàn)存最好的模型。因為自從1986年以來,在瑞典以每天33ug/kg標(biāo)準(zhǔn)劑量治療GHD和ISS兒童,所以在構(gòu)建模型時未包括劑量效應(yīng)。
本研究中,根據(jù)以前發(fā)表的有效性和安全性研究選擇GH劑量范圍(17-1001ug/k·d),最高劑量曾在一些隨機化研究中使用,未出現(xiàn)副作用,這一結(jié)果在后來的研究中得到證實。在本研究中未見與劑量有關(guān)的不良事件,其原因可能是通過使用預(yù)測模型僅對低生長反應(yīng)的兒童應(yīng)用了較高的GH劑量。以前的研究曾提出,接受GH替代治療病人的安全性取決于反應(yīng),本文中如果IGF-I SDS超過3將減少GH劑量,這是因為對長期副作用理論上的考慮,雖尚無這種副作用的報告,但長期跟蹤是正確的。
本研究的目的是,證明通過估價GH反應(yīng)所確定的GH劑量能夠達到所指定的生長目標(biāo),這個目標(biāo)就是MPHSDS。以往研究曾發(fā)現(xiàn),MPHSDS是GHD和ISS兒童對GH治療生長反應(yīng)方差的重要解釋因素。MPHSDS可能反映了兒童的遺傳潛力,因而是除身高極端高或矮的家庭外,評價治療效果的適當(dāng)指標(biāo)。根據(jù)其它使用適宜治療方案的研究中趕上生長所需時間,我們選擇了2年的研究持續(xù)時間。但是,我們研究中的某些兒童要在第三年身高才達到MPHSAS(數(shù)據(jù)未列出)。標(biāo)準(zhǔn)劑量組2年身高的增長(平均1.30 SDS)與以前33ug/kg·d劑量治療的300多名GHD和ISS兒童相一致。在本研究中的兩組中25%的兒童身高SDS高于MPHSDS。而與MPHSDS差值的中位數(shù)約為-0.4 SDS,因此,在許多兒童要達到MPHSDS可能需要更高的GH劑量。然而,在研究設(shè)計時最大劑量限定在了100ug/kg·d,這是因為受到了標(biāo)準(zhǔn)劑量的影響。
在本研究中,我們證實了GHD或ISS兒童趕上生長的速度和大小依賴于GH劑量和對GH的反應(yīng)。Cohen et al.在GHD兒童應(yīng)用25、50、或100 ug/kg·d的GH劑量證明了類似的結(jié)果,但未使用個體生長目標(biāo)也未考慮GH反應(yīng)。在所有三個隨機化組中生長反應(yīng)存在很大的變異,表現(xiàn)出了寬大的GH反應(yīng)范圍。對ISS兒童已經(jīng)證明類似的生長反應(yīng)差異。在一項低IGF-I水平的青春期前矮小癥兒童的研究中,需要GH的寬大范圍證實了個體GH敏感性的范圍:IGF-I水平為0±0.5 SDS需要9-114ug/kg·d;IGF-I水平為2.0±0.5 SDS需要20-346ug/kg·d。
GHD和ISS診斷的區(qū)別在于定義,在兩組間使用了武斷的界值點。因而在再次試驗時診斷可能出現(xiàn)變化。在本研究中,根據(jù)24小時GH譜診斷時1/3的兒童由GHD組轉(zhuǎn)到了ISS組。使用24小時GH譜的GHmax具有優(yōu)勢,因為在刺激實驗中出現(xiàn)的對生長激素不應(yīng)性可能會混淆數(shù)據(jù)。重要的是,本研究使用的預(yù)測模型已在GHD和ISS兒童得到了驗證,因此,這些診斷的問題并不干擾研究的可靠性。雖然新的生物學(xué)標(biāo)志正在研究之中,但除了治療前的生長形式外,24小時GHmax譜仍然是當(dāng)前預(yù)測模型所使用的與GH有關(guān)的最重要的變量。
許多矮小癥兒童請醫(yī)生診治較晚,而對GH治療的反應(yīng)隨年齡而下降,而且在治療的第一年生長反應(yīng)最大。因此,根據(jù)個體基礎(chǔ)估價治療后果是重要的,可用足以產(chǎn)生促進生長效果的高劑量開始治療,但又能保證不超過影響長期健康的最低限度。就像其它激素治療的情況一樣,GH劑量需要個體化。對于某些兒童,所需要的GH劑量顯然要高于當(dāng)前使用的標(biāo)準(zhǔn)劑量,而在另外一些兒童可能需要減小仍然可以達到期望的身高目標(biāo)。
結(jié)論
無論是診斷為GHD還是ISS,大部分兒童對GH治療都能夠產(chǎn)生適當(dāng)反應(yīng)。但盡早鑒別出那些對GH治療有非常好或差反應(yīng)的個體,并以有效、安全和考慮成本效益的方式進行治療處理是一個挑戰(zhàn)。在許多兒童,可搜集預(yù)測模型所使用的治療前信息,來輔助作出醫(yī)療決策。本研究證明,使用預(yù)測模型不僅可以決定是否治療,而且也可在17-100ug/kg·d范圍內(nèi)選擇個體化劑量。因個體化治療能夠根據(jù)個體反應(yīng)調(diào)整劑量,對于促進GHD和ISS兒童趕上生長,同樣有效。因而,我們建議對于GHD或ISS青春期前矮小癥兒童應(yīng)當(dāng)使用個體化GH劑量進行GH治療。
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參考文獻(39篇)略