性早熟
一名6歲女孩因乳房發(fā)育，她的父母帶她來看兒科醫(yī)生。她的疾病史很普通，父母身高一般，母親報告她本人11歲初潮。在身體檢查時，女孩身高125cm（年齡身高的97th百分位數(shù)），體重28kg，BMI為17.9（年齡BMI 90th百分位數(shù)），青春期發(fā)育等級為乳房Tanner等級3，陰毛發(fā)育等級2.以前的生長數(shù)據(jù)說明，過去的1年中生長速度8cm/yr。如何評價和治療這名女孩呢？
臨床問題
在促性腺激素釋放激素脈沖式分泌被啟動和下丘腦-垂體-性腺軸被激活時，發(fā)身發(fā)育開始，并習(xí)慣于使用Tanner等級評價。發(fā)身開始以女孩乳房發(fā)育（Tanner等級2，通過查看和觸摸評價）、男孩睪丸增大（陰莖Tanner等級2，睪丸體積>4ml或長度>25mm）為標(biāo)志。在評價疑似早熟兒童時，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)處理這樣幾個問題：青春期發(fā)育在正常范圍之外嗎？基本機(jī)制是什么？與哪些嚴(yán)重疾病風(fēng)險有關(guān)，例如顱內(nèi)損傷？發(fā)身發(fā)育可能在進(jìn)展嗎？假如這樣的話，會損害正常身體和心理的發(fā)育嗎？
1960s的橫斷數(shù)據(jù)指出，發(fā)身開始（95%的兒童達(dá)到Tanner等級2的年齡）的正常年齡范圍為女孩8-13歲，男孩9.5-14.5歲。最近，美國橫斷數(shù)據(jù)資料說明黑人女孩達(dá)到發(fā)身發(fā)育事件的年齡比以前提前，墨西哥裔美國女孩和白人女孩提前程度較小。這些研究導(dǎo)致在黑人女孩6歲前，所有其它女孩在7歲前發(fā)身時確定為早熟的建議。但是這些建議的可靠性是有疑問的。美國大部分兒科內(nèi)分泌醫(yī)生使用傳統(tǒng)的8歲年齡閾值確定女孩性早熟。雖然在歐洲也看到了類似的女孩較早發(fā)身的傾向，但發(fā)身開始正常范圍的下限也還是女孩8歲、男孩9.5歲。
發(fā)身開始受到除種族外的許多因素的影響，母親初潮較早的、低出生體重的、或在嬰兒期體重增長過多或肥胖的、國際間收養(yǎng)后的（因原因尚不清楚，這些兒童的風(fēng)險大10-20倍）、以及可能在暴露于擾亂雌性激素內(nèi)分泌化合物后或無父親家庭的女孩發(fā)身開始也較早。但是這些因素僅說明了發(fā)身開始時間變異的一部分，在正常狀態(tài)的定義中并未考慮這些因素，認(rèn)識到“正常”的發(fā)身發(fā)育開始時間沒有排除疾病狀況是很重要的。女孩的性早熟發(fā)生率約為男孩的10倍，在丹麥女孩發(fā)生率0.2%，男孩不足0.05%。
進(jìn)行性性早熟最常見的機(jī)制是脈沖式促性腺激素-釋放激素（GnRH）分泌被過早激活（中樞性或促性腺激素依賴性性早熟），這可能由下丘腦腫瘤或病變引起，但在大部分病例的病因仍然不清楚（表1）。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種外周的或與促性腺激素?zé)o關(guān)的發(fā)身病因，包括性腺和腎上腺瘤以及生成絨毛膜促性腺激素的瘤、刺激生殖腺通道的突變激活、以及暴露于外源性性類固醇（表1）。外周性性早熟可能引起脈沖式GnRH分泌的激活，導(dǎo)致中樞性性早熟。
在至少50%的性早熟病例中，發(fā)身表現(xiàn)倒退或停止進(jìn)展，不必治療。雖然還不了解非進(jìn)行性性早熟病例的機(jī)制，但促性腺激素軸未被激活。對于進(jìn)行性性早熟病例，所出現(xiàn)的問題是女孩的早初潮、男女孩因骨骺早融合引起的矮身高、以及負(fù)面的社會心理學(xué)后果。女孩通常因懼怕早初潮而尋求治療，但是，在發(fā)身開始后預(yù)測初潮發(fā)生年齡存在困難。在一般人群，較早開始發(fā)身的兒童由乳房發(fā)育到初潮之間的時間較長，其范圍由9歲開始乳房發(fā)育的平均2.8年到12歲乳房開始發(fā)育兒童的1.4年。
有幾項研究評價了有早熟發(fā)身史受試者的成年身高。在早期發(fā)表的未治療的病人組，男孩平均成年身高在151-156cm，女孩在150-154cm，與正常成年身高相比分別低20cm和12cm。由于性早熟而損失的身高與發(fā)身開始年齡負(fù)相關(guān)，目前，治療的病人開始發(fā)身晚于歷史對照組。不利社會心理后果也是人們所關(guān)心的問題，但現(xiàn)有的特別針對性早熟的數(shù)據(jù)資料有嚴(yán)重的缺陷。對一般人群的調(diào)查資料指出，有探究行為（性交和合法與非法物的使用）的早熟青少年的比例高于正常或晚成熟的青少年。但是，這個結(jié)果是否適用于性早熟尚不清楚，因此不應(yīng)作為證明干涉是正確的理由。
策略與證據(jù)
評價
評價性早熟兒童的第一步是獲取完全的家族史（病人及其兄弟姐妹發(fā)身開始年齡）和個人病史，包括發(fā)身開始年齡和發(fā)身表現(xiàn)的進(jìn)展，以及其它可能提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的證據(jù)，例如，頭痛、頭圍的增加、視覺損害、或痙攣發(fā)作。因為進(jìn)行性性早熟幾乎總是與高生長速度相關(guān)聯(lián)，所以應(yīng)當(dāng)評價生長狀況；較高的生長速度可能在發(fā)身現(xiàn)象之前出現(xiàn)。
應(yīng)以Tanner報告的發(fā)身發(fā)育等級進(jìn)行分類。對肥胖女童需要仔細(xì)評價以防止高估乳房發(fā)育等級。陰毛的發(fā)育由雄性激素影響所引起，在中樞性性早熟，雄性激素由睪丸或卵巢生成。在女孩，無乳房發(fā)育時的陰毛發(fā)育提示腎上腺紊亂、陰毛初現(xiàn)過早、或雄性激素暴露（表1）。在男孩，睪丸體積的測量可能提示發(fā)身的原因，中樞性性早熟睪丸體積增長與正常發(fā)身期和由于睪丸紊亂所致外周性性早熟兒童一樣，而在腎上腺紊亂、陰毛初現(xiàn)過早、以及其它外周性性早熟者睪丸體積保持在青春期前狀態(tài)。身體檢查應(yīng)當(dāng)包括性早熟特定病因征兆的評價，例如，著色的皮膚病變提示神經(jīng)纖維瘤或McCune–Albright綜合癥（表1）。女孩性早熟與高水平的焦慮有關(guān)，因此心理學(xué)的評價可能是有價值的。
補(bǔ)充檢驗
雖然尚無具證據(jù)基礎(chǔ)的程序來指導(dǎo)檢驗，但對所有早發(fā)身發(fā)育的男童以及乳房早發(fā)育至等級3、或等級2外加生長速度增加、或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂或外周性性早熟癥狀或提示性征兆的女孩，通常建議要對其機(jī)制和進(jìn)行性性早熟的可能性作出評價。表2總結(jié)了橫斷研究和小樣本縱斷研究所觀察到的特征，可用于進(jìn)行性和非進(jìn)行性性早熟的區(qū)分，尤其在特征不一致時，最好的策略是等待幾個月，再次評定，以免不必要的治療。
骨齡
通常使用參考標(biāo)準(zhǔn)，例如G-P圖譜，來評價性激素類固醇對骨骺成熟的影響；性早熟病人骨齡普遍大于生活年齡。骨齡也可以用來預(yù)測成年身高，盡管精確度較低（95%的置信區(qū)間約在預(yù)測值上下6cm）并傾向于高估成年身高。
激素測量
應(yīng)在清晨測量性類固醇水平，并使用檢測限度適合于兒科數(shù)值（表3）的檢測方法。大部分性早熟男孩清晨血漿睪酮值在發(fā)身期正常范圍之內(nèi)。在女孩，血清雌二醇水高度可變，對于診斷性早熟的敏感性較低，但很高的雌二醇水平（100pg/ml[367pmol/l]）一般說明卵巢囊腫或腫瘤（表1）。促性腺激素測定（根據(jù)超靈敏性檢測方法）對于診斷至關(guān)重要。評價的金標(biāo)準(zhǔn)是在GnRH或GnRH激動劑刺激后的促性腺激素指標(biāo)，5-8IU/L的黃體生成素峰水平提示進(jìn)行性中樞性性早熟，但是發(fā)身前和發(fā)身初期的數(shù)值重疊?，F(xiàn)已提出另外一種方法是隨機(jī)測定黃體生成素；在一項研究中，隨機(jī)測量的3IU/L及其以上數(shù)值對于5IU/L以上的峰值有100%的特異性。但是，建議在治療前使用刺激試驗證實進(jìn)行性中樞性性早熟的診斷，除非黃體生成素顯著升高。在解釋2歲或3歲兒童的促性腺激素水平時要小心，因為這些年齡組的正常促性腺激素水平較高。因卵泡刺激素在發(fā)身期的變化很小，所以隨機(jī)測量無應(yīng)用價值。
骨盆或睪丸超聲波檢查
在女孩，骨盆超聲波檢查可發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫或腫瘤。由于雌性激素暴露而致的子宮變化可用來作為進(jìn)行性發(fā)身的指標(biāo)，但在美國這種方法的應(yīng)用不如歐洲普遍。有研究報告，子宮體積大于2.0ml對性早熟的敏感性和特異性為89%。睪丸超聲波檢查可檢測出觸摸不到的Leydig細(xì)胞瘤，應(yīng)當(dāng)在睪丸體積不對稱或外周性性早熟情況下進(jìn)行睪丸超聲波檢查。
腦磁共振成像
在所有進(jìn)行性中樞性性早熟的情況下，都應(yīng)當(dāng)做腦部磁共振成像（MRI），以確定是否存在下丘腦病變（表1）。性早熟男孩的這種病變發(fā)生率（40%-90%）高于女孩（8%-33%），6歲以后開始發(fā)身的女孩發(fā)生率很低（約2%）。已有提示，根據(jù)年齡和雌二醇水平的計算可排除1/3女孩無需MRI檢查，但是這種應(yīng)用未得到廣泛的驗證。
治療
中樞性性早熟
進(jìn)行性中樞性性早熟需要以GnRH激動劑治療。GnRH激動劑連續(xù)刺激垂體的促性腺激素細(xì)胞，導(dǎo)致促性腺激素細(xì)胞的脫敏，降低黃體生成素的釋放，在一定程度上也降低卵泡刺激素。有幾種儲庫型的GnRH激動劑（表4）。在公開標(biāo)記的、非可比的縱斷研究中，GnRH激動劑始終引起發(fā)身癥狀的倒退或穩(wěn)定。對GnRH或GnRH激動劑應(yīng)用出現(xiàn)了黃體生成素的抑制反應(yīng)，或在注射儲庫型制劑（含有部分自由GnRH激動劑）后的抑制反應(yīng)均說明治療達(dá)到了預(yù)期的效果。
尚無評價GnRH治療中樞性性早熟長期后果的隨機(jī)對照研究資料。在平均11歲前接受治療的約400名女孩中，平均成年身高約160cm，幾組病人平均比預(yù)測成年身高增高了3-10cm。個體身高的增高有相當(dāng)大的不同，但因根據(jù)預(yù)測身高所計算而不可靠。影響身高增高的因素包括基線骨齡（骨齡顯著提前與矮成年身高相關(guān)）、某些研究組的治療持續(xù)時間（開始治療的年齡越小、治療時間越長與較高的身高相關(guān)）。停止治療的最佳時間尚未確立，但回顧性分析提示，在11歲時停止治療與最佳的治療后果相關(guān)（即繼續(xù)治療促進(jìn)增長不明顯）。一般在停止GnRH激動劑治療后的幾個月內(nèi)再次出現(xiàn)發(fā)身表現(xiàn)，在平均16個月時（治療后）出現(xiàn)初潮。長期的生育能力尚未得到充分的評估，但初步的觀察是安全的。
治療可能引起頭痛和更年期癥狀（例如潮熱）。局部并發(fā)癥包括注射部位無菌膿腫， 3-13%的病人出現(xiàn)這種現(xiàn)象。治療傾向于增加脂肪量，而瘦體重和骨密度傾向于下降。所關(guān)注的問題是可能的肥胖和骨質(zhì)疏松風(fēng)險，但縱斷研究說明，治療中和治療后的肥胖發(fā)生率并未增長，停止治療后骨密度正常。
對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變（例如腫塊或畸形）引起性早熟的病例，病因病變的治療一般不影響發(fā)身發(fā)育過程。對以治療性早熟為目的，下丘腦錯構(gòu)瘤不應(yīng)手術(shù)切除。當(dāng)性早熟與下丘腦病變有關(guān)時可能發(fā)展為促性腺激素缺乏。
外周性性早熟
性腺瘤需要外科手術(shù)治療。在卵巢粒層細(xì)胞瘤I期或完全切除后的術(shù)后化療和放療作用尚不確定。對巨大卵巢囊腫（>20ml[直徑3.4cm]），特別是體積大于75ml的，應(yīng)當(dāng)考慮穿刺，因為存在附件扭轉(zhuǎn)的風(fēng)險。如果存在外源性性類固醇暴露源，應(yīng)當(dāng)消除。
芳香化酶抑制劑已被用來抑制雌性激素生成，在McCune–Albright綜合癥使用選擇性雌性激素受體調(diào)節(jié)劑可干涉雌性激素的作用。非對照研究的有限資料提示，在某些病例這樣的治療策略是有效的。
尚不確定的方面
確定性早熟的適當(dāng)年齡閾值仍然存在爭論；需要對正常發(fā)育兒童的完全縱斷的評價來獲悉這些標(biāo)準(zhǔn)。將進(jìn)行性和非進(jìn)行性性早熟區(qū)分開來的最好方法尚不清楚。因此，常常難以決定是否應(yīng)提供治療，特別是對6-8歲開始發(fā)身的女孩。停止治療的最佳年齡也仍然未確定。曾有研究提出，在生長速度下降時或如果對成年身高預(yù)后不滿意，可增加GH或氧雄龍治療，但對性早熟兒童應(yīng)用這些藥物的效果和安全性的資料有限。特發(fā)性性早熟的病因機(jī)制尚未確定。
指南
最近歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會和勞森-威爾金斯兒科內(nèi)分泌學(xué)會正在準(zhǔn)備關(guān)于GnRH類似物在兒童的應(yīng)用共識聲明
結(jié)論與建議
在案例簡介所描述的病例，6歲時乳房提前發(fā)育（Tanner等級3）、陰毛開始發(fā)育、身高高于根據(jù)父母身高所預(yù)期、生長速度增長，提示為進(jìn)行性性早熟。應(yīng)當(dāng)通過詳盡的病史和仔細(xì)的身體檢查搜尋性早熟可能病因的證據(jù)，但這種探求常常不能揭示病因。因此，進(jìn)一步的評價應(yīng)包括骨齡（可能是提前的）、雌二醇和黃體生成素水平的測定。如果隨機(jī)測量的黃體生成素水平在發(fā)身期范圍之內(nèi)，那么應(yīng)當(dāng)進(jìn)行腦部MRI掃描，其結(jié)果對于治療前是否進(jìn)行證實進(jìn)行性中樞性性早熟的GnRH類似物刺激實驗有重要作用。如果隨機(jī)測量的黃體生成素水平在發(fā)身前的范圍內(nèi)，則需要做骨盆超聲檢查，以排除卵巢瘤或囊腫，特別是在雌二醇水平升高時。如果隨機(jī)測量的雌二醇和黃體生成素都在發(fā)身前范圍之內(nèi)，我們建議進(jìn)行GnRH或GnRH類似物刺激試驗，進(jìn)一步地評價促性腺激素軸的激活和發(fā)身進(jìn)展的可能性。如果刺激試驗結(jié)果提示非進(jìn)行性性早熟，我們建議在6-7歲間跟蹤，每3-6個月評價一次臨床進(jìn)展。如果證實了進(jìn)行性中樞性性早熟，建議以儲庫型GnRH激動劑治療，通常連續(xù)治療至11歲，雖然最佳治療持續(xù)時間尚未確定。
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關(guān)于對兒童應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物的共識聲明
參考文獻(xiàn)（55篇）略