ISS的定義、流行病學(xué)和診斷（二）
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2.5 在ISS的評(píng)價(jià)中特定種族生長(zhǎng)曲線的作用是什么？
（a）在原國(guó)家
（b）在收養(yǎng)國(guó)家在矮身高的確定中，對(duì)ISS也是一樣，所使用的身高參考標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要。
在原國(guó)家中，理想的是使用相同種族人群大樣本制訂的最近的參考標(biāo)準(zhǔn)。但也仍然必須確定使用的是描述性參考標(biāo)準(zhǔn)（根據(jù)樣本中的所有兒童，包括經(jīng)濟(jì)環(huán)境很差的兒童），還是排除了這些兒童的標(biāo)準(zhǔn)化的參考標(biāo)準(zhǔn)。兩種方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，但是世界衛(wèi)生組織最近采用了后者的方法。并且WHO 認(rèn)為，世界上所有用5歲以下的兒童都可以使用統(tǒng)一的生長(zhǎng)圖表，對(duì)于5-19歲的年齡組也是如此。但是，這樣方法可能忽略了種族間的遺傳差異。相關(guān)的一個(gè)問題是移民兒童和來(lái)自非工業(yè)化國(guó)家而生活在富足社會(huì)家庭的收養(yǎng)兒童如何評(píng)價(jià)。這些兒童相對(duì)于他們的種族背景來(lái)說(shuō)身高可能是正常的，但常常沒有最近的和可靠的生長(zhǎng)參考標(biāo)準(zhǔn)。如果有參考數(shù)據(jù)，并且其身 高在預(yù)期范圍之內(nèi)，那么就應(yīng)當(dāng)認(rèn)為，相對(duì)于其種族來(lái)說(shuō)身高是正常的，但仍然矮于它所生活中的人群。相反，在一定時(shí)間以前移居的相同種族血統(tǒng)的矮父母的兒童通常被分類為“家族性矮身高”。
在多元文化的社會(huì)，在“相對(duì)種族血統(tǒng)的正常身高”與“家族性矮身高”之間的差別是武斷的。至于移民問題，在過(guò)去的50年中，幾乎所有工業(yè)化國(guó)家中的種族成分發(fā)生了相當(dāng)大的變化，雖然第一代的移民仍然被看作為“外國(guó)的”，但很少有理由認(rèn)為后一代為單獨(dú)的國(guó)家人群的亞群，而且移民亞群可能比本土人群表現(xiàn)出更迅速的長(zhǎng)期趨勢(shì)是非常可能的。因此，出現(xiàn)的問題是：如何篩查少數(shù)民族兒童的生長(zhǎng)疾病？ 在原則上，應(yīng)對(duì)這種挑戰(zhàn)有三種方法。第一，以適宜的種族混合樣本完成全國(guó)性的生長(zhǎng)研究。在傳統(tǒng)的移民國(guó)家，例如美國(guó)，已經(jīng)在這樣做了。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)所有兒童僅有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，缺點(diǎn)是在不同種族人群之間矮身高兒童的百分?jǐn)?shù)有相當(dāng)大的不同：白人和非洲后 裔美國(guó)人身高低于-2SD界值的兒童不足2.3%，但有更多的印度、東亞、中國(guó)和拉丁美洲血統(tǒng) 的美國(guó)人將在這個(gè)界值（-2SD）之下。假設(shè)已知病因兒童的百分?jǐn)?shù)無(wú)種族差別，一般的矮身高兒童的篩選方法將在身高相對(duì)較矮種族人群篩查出更多的兒童。這就意味著生長(zhǎng)篩選尺度 的敏感性和特異性—至少在使用身高SDS或一定的百分位數(shù)時(shí)—對(duì)于不同的種族有相當(dāng)?shù)牟?異，顯然是不合適的。第二種方法是對(duì)本土居民和相對(duì)較大的移民人群制定不同的生長(zhǎng)圖表；對(duì)于其它少數(shù)民族尋找最合適的參考標(biāo)準(zhǔn)。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是不同人群的篩查參數(shù)相似，缺 點(diǎn)是必須要制定幾種生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)。在荷蘭采取了這種方法，因?yàn)楸就梁商m人群與摩洛哥、土耳其移民人群之間的成年身高相差約0cm。對(duì)于其它種族可以在WHO數(shù)據(jù)庫(kù)中尋找適宜的生長(zhǎng)標(biāo) 準(zhǔn)或接受最近的WHO兒童生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)。 第三種方法是國(guó)家生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)僅作為追蹤兒童生長(zhǎng)而使用，而不是以兒童身高與其相比較作為轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)。這樣，用于篩選目的時(shí)，可檢查兒童身高SDS與靶身高SDS之間的差異。事實(shí)上，曾經(jīng)證明身高SDS與靶身高之間的差異是檢出特納綜合征和其它疾病的最好參數(shù)。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是相對(duì)簡(jiǎn)單，缺點(diǎn)是在許多情況下至少父母一方的身高未知或不確切，而且父母雙方或一方可能有顯性遺傳的生長(zhǎng)疾?。ɡ畿浌前l(fā)育不良）。
2.6 矮身高兒童中ISS的發(fā)生率如何？
在矮身高個(gè)體中，已知生長(zhǎng)疾病的發(fā)生率顯然要比在全人群高的多，但仍然是少數(shù)。大部分未鑒別診斷出疾病的矮身高兒童，被分類為“特發(fā)性矮身高”。在大部分研究中，所發(fā)現(xiàn)的這種疾病的百分?jǐn)?shù)在5%左右。在Wessex的研究中，入學(xué)篩查出身高低于3rd百分位數(shù)的180 名兒童中，鑒別出8名（4.4%）兒童有器質(zhì)性疾病。在Oxford生長(zhǎng)研究中，Ahmed et al.報(bào)告 在3歲和4.5歲時(shí)身高低于-2SDS的260名兒童中，最近鑒別出有7名（3.0%）兒童為器質(zhì)性疾病。在Utah生長(zhǎng)研究中，555名兒童中的25名（4.5%）新近發(fā)現(xiàn)有GHD、甲狀腺機(jī)能減退或特納綜合癥，另有53名兒童（9.5%）有生長(zhǎng)不良（身高低于3rd百分位數(shù)和/或生長(zhǎng)速度低于5cm/yr） 的其它醫(yī)學(xué)病因。在這些報(bào)告中，都沒有清楚地說(shuō)明SGA出生的矮身高兒童的百分?jǐn)?shù)。 在一項(xiàng)轉(zhuǎn)診至普通兒科門診的矮身高兒童的研究中，發(fā)現(xiàn)5%的矮身高兒童有病因，15%為 低孕齡出生體重和身長(zhǎng)史（SGA）。與這些基于人群的研究不同，Grimberg et al.和 Green et al.發(fā)現(xiàn)新近診斷的引起生長(zhǎng)不良器質(zhì)性疾病的百分?jǐn)?shù)較高（分別為23.7%，278名中66名；40%， 198名中79名），但這些研究中的兒童是因矮身高而轉(zhuǎn)診到專門生長(zhǎng)中心的兒童，無(wú)特別的人體測(cè)量學(xué)或異常標(biāo)準(zhǔn)的選擇。
最近，我們估計(jì)，到兒科診所就診時(shí)無(wú)低出生體重或身長(zhǎng)史，也無(wú)病理檢出，因此可被分類為ISS的矮身高兒童在80%左右。
2.7 ISS的自然生長(zhǎng)史如何？
在最近的20年中，發(fā)表了幾項(xiàng)關(guān)于ISS兒童自發(fā)生長(zhǎng)形式的研究。其中有一項(xiàng)研究采用了專家組提議的分類，將兒童再分為FSS 和 NFSS，然后根據(jù)青春期發(fā)身開始再將每一組分為兩 組。FSS男女受試者的平均成年身高分別比靶身高低2.1cm和0.6cm，成年身高SDS與青春期前的身高SDS非常相似；NFSS男女受試者平均成年身高分別比靶身高低8.3cm和6.8cm，但卻比最 初的身高SDS高許多。因此，ISS兒童身高SDS的自發(fā)趕上生長(zhǎng)很大程度上依賴于FSS和NFSS兒 童百分?jǐn)?shù)分布：身高SDS的增長(zhǎng)在0.5-1.5SDS之間。平均成年身高比預(yù)測(cè)的成年身高（根據(jù)骨齡）低幾厘米。自然ISS兒童的平均成年身高與預(yù)測(cè)的平均成年身高非常相似，但存在主要與 骨齡延遲有關(guān)的個(gè)體間的較大變異：延遲越多過(guò)高預(yù)測(cè)的也越多，延遲越少過(guò)低預(yù)測(cè)的也越少，提示目前使用的基于骨齡的預(yù)測(cè)公式是不準(zhǔn)確的。在最近的一篇綜述中，對(duì)這問題有更為詳細(xì)的討論。
總之，F(xiàn)SS和NFSS的自然生長(zhǎng)史在開始時(shí)身高SDS，預(yù)測(cè)的成年身高和靶身高的相互關(guān)系方面存在有相當(dāng)大的差異，成年身高與青春期前身高SDS和骨齡延遲高度相關(guān)。FSS個(gè)體的成 年身高SDS減最初身高SDS的差值小于NFSS，并與骨齡延遲相關(guān)。成年身高減預(yù)測(cè)的成年身高 與骨齡延遲負(fù)相關(guān)。最后，NFSS和SGA的成年身高減靶身高低于FSS。在評(píng)價(jià)促進(jìn)生長(zhǎng)治療時(shí)， 必須考慮到這些問題。
2.8 ISS診斷對(duì)兒童及其父母的跨文化意義是什么？
生活在低社會(huì)經(jīng)濟(jì)環(huán)境家庭中，矮身高極少是優(yōu)先考慮的問題，因此就醫(yī)率低，受到其它因素，例如就業(yè)、住房和經(jīng)濟(jì)條件所限是可以理解的。就醫(yī)學(xué)來(lái)說(shuō)，危及生命的疾病優(yōu)先。這些實(shí)際問題強(qiáng)調(diào)了要在社區(qū)進(jìn)行矮身高基礎(chǔ)篩查，但在許多國(guó)家的社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展較低或城市中心區(qū)域缺乏工作人員與設(shè)備。除極端情況下以外，受過(guò)教育的中等階層家庭的父母對(duì)兒童矮身高關(guān)心程度更高，而且對(duì)男孩的關(guān)心更甚于女孩。在富足國(guó)家，貧窮人群中矮身高常常忽略，因此就診者很少。
可以認(rèn)為，父母關(guān)心兒童的生長(zhǎng)，加之矮身高是“弱勢(shì)”的廣泛認(rèn)識(shí)及重組GH的應(yīng)用，將導(dǎo)致GH治療ISS兒童的發(fā)展。
2.9 開始調(diào)查矮身高病人的標(biāo)準(zhǔn)是什么？
關(guān)于對(duì)轉(zhuǎn)診的矮身高兒童，專門醫(yī)生應(yīng)當(dāng)使用的或是開始調(diào)查的標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)共識(shí)。對(duì)于篩查的目的，許多臨床醫(yī)生評(píng)價(jià)三種生長(zhǎng)參數(shù)：
（1）兒童身高與最適用標(biāo)準(zhǔn)比較，得出兒童身 高所處的位置（SDS或百分?jǐn)?shù)）；
（2）兒童身高SDS與基于父母身高的靶身高SDS比較；
（3）根據(jù)以往的緩慢生長(zhǎng)的數(shù)據(jù)（生長(zhǎng)偏移，生長(zhǎng)停滯）比較兒童的生長(zhǎng)曲線，觀察橫跨的SDS或 百分位數(shù)曲線，得出以cm/yr或SDS，或△身高SDS參數(shù)。據(jù)最近的報(bào)告，依據(jù)生長(zhǎng)速度的生長(zhǎng)學(xué)篩查指南導(dǎo)致了更多的轉(zhuǎn)診兒童，身高SDS與靶身高SDS之間的差距是比身高SDS和一段時(shí)間內(nèi)身高SDS的變化更好的篩查特納綜合癥和其它疾病的參數(shù)，雖然所報(bào)告的父母身高的準(zhǔn)確性較低。
最近，報(bào)告了一項(xiàng)敏感性和特異性適當(dāng)?shù)幕谧C據(jù)的指南。對(duì)于大于3歲的青春期前兒童， 身高SDS < -2.5,或身高SDS < -2.0和[距靶身高差值 >2 SDS或身高偏移>1 SDS],對(duì)于特納綜 合癥和其它疾病的檢出有合理的敏感性（77-86%）和高度特異性（98.1-98.5%）。但在小年 齡兒童應(yīng)用這些檢查參數(shù)的效果較差。
對(duì)于轉(zhuǎn)診至專門門診的矮身高病人，開始調(diào)查的標(biāo)準(zhǔn)也存在爭(zhēng)論。有人認(rèn)為篩查轉(zhuǎn)診兒 童使用的標(biāo)準(zhǔn)也可應(yīng)用于做進(jìn)一步檢查的決定。
3. 矮身高的診斷評(píng)價(jià)
3.1. 診斷過(guò)程
對(duì)于到診所就醫(yī)的矮身高兒童，診斷過(guò)程的目的在于通過(guò)詳盡病史、身體檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和放射學(xué)檢查而檢出矮身高的病因。如果未發(fā)現(xiàn)已知矮身高的病因，可以做出特發(fā)性矮 身高的“診斷”（使用排除方法）。
3.1.1. 對(duì)這些病人應(yīng)當(dāng)搜集那些病史資料？
表1列出了應(yīng)當(dāng)搜集的病史要素（非完全的）。如果病史顯示出生體重和/身長(zhǎng)低，并3歲左右時(shí)身高SDS<-2.0，可診斷為SGA后的持久性矮身高?，F(xiàn)已了解到約10%的的低出生體重和/ 身長(zhǎng)的兒童（小于孕齡兒，SGA）持續(xù)矮身高。其它的病史應(yīng)檢查情感剝奪癥狀（社會(huì)心理性 矮身高）和兒童的應(yīng)激與焦慮水平，以及父母的關(guān)心。
3.1.2. 身體檢查記錄那些內(nèi)容？
身體檢查的目的是檢測(cè)眾多矮身高病因之一的線索（表1）。首先，應(yīng)當(dāng)測(cè)量仰臥身長(zhǎng)或 身高（根據(jù)兒童年齡），體重，頭圍，坐高（或下體節(jié)）和臂展也應(yīng)仔細(xì)檢查面部和身體畸形特征。最好是讓病人正對(duì)坐位的醫(yī)生站立進(jìn)行檢查，以這種方式檢查可得出特納綜合癥和努南綜合癥疾病線索。異常的身體比例是骨骼異常的主要征兆，畸形特征可引起對(duì)各種原發(fā)性生長(zhǎng)疾?。ňC合癥）的注意。較短的臂長(zhǎng)和臂展可評(píng)價(jià)SHOX 缺失的可能性。
3.1.3. 對(duì)這些病人應(yīng)當(dāng)做哪些實(shí)驗(yàn)室篩查檢驗(yàn)？
即使在病史和身體檢查中未檢出異常，也可能存在引起矮身高表現(xiàn)的器官性疾病，例如GH缺乏、特納綜合癥、乳糜瀉、庫(kù)欣氏綜合癥和腎酸中毒。因此，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)篩查這 些疾病是重要的。教科書提供了可能的檢查項(xiàng)目，而且也有關(guān)于兒童青少年生長(zhǎng)激素缺乏診 斷指南的專家意見的文獻(xiàn)。
理想的建議應(yīng)當(dāng)建立在各種因素，例如疾病發(fā)生率、僅表現(xiàn)為生長(zhǎng)延遲疾病的發(fā)生率、 檢測(cè)的敏感性和特異性、檢測(cè)的成本以及對(duì)病人意義的基礎(chǔ)上。在缺少這些資料的情況下，作者認(rèn)為有足夠的理由進(jìn)行表2的檢查，表2是在一項(xiàng)國(guó)家共識(shí)聲明基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)發(fā)表的文獻(xiàn) 的嚴(yán)格評(píng)論后修改而成。
第一類實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目為血液學(xué)參數(shù)、細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞分化和紅血球沉降率(ESR)。 其主要目的是檢出或排除貧血和炎性疾病感染。一項(xiàng)國(guó)際調(diào)查表明，在大部分有診斷指南的 國(guó)家都推薦這些檢查。已有的文獻(xiàn)說(shuō)明，在地中海貧血、鐮狀細(xì)胞疾病與生長(zhǎng)延遲之間存在 高度相關(guān)。同樣，Stephensen et al.提出了感染性疾病與線性生長(zhǎng)之間相關(guān)的證據(jù)。貧血和 感染也可能是其它與生長(zhǎng)有關(guān)疾病的最初征兆，例如庫(kù)欣氏疾病、乳糜瀉(CD)、或囊性纖維 化疾病(CF)。ESR是檢測(cè)IBD疾病的重要參數(shù)。在低出生體重或身長(zhǎng)的嬰兒或兒童，對(duì)于可靠 的出汗實(shí)驗(yàn)來(lái)說(shuō)，CF的先驗(yàn)概率非常低。同樣的結(jié)論可能也適用于感染性疾病參數(shù)，但尚缺 乏實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。然而，由于對(duì)其它生長(zhǎng)相關(guān)疾病的檢查，貧血和感染是重要的、無(wú)損傷的和相 對(duì)便宜的參數(shù)，所以我們建議在對(duì)所有矮身高兒童的常規(guī)檢查中保留這些參數(shù)。
在各種教科書中，診斷檢查包括肝功能檢驗(yàn)。在50%以上的有矮身高評(píng)價(jià)指南的國(guó)家中， 都推薦ASAT和ALAT。雖然Sokol et al.的結(jié)論為慢性肝病兒童普遍生長(zhǎng)延遲，但在我們30多 年的經(jīng)歷中尚未遇到肝功能檢驗(yàn)顯示肝臟疾病而無(wú)癥狀的矮身高兒童。因此，我們認(rèn)為應(yīng)當(dāng)在矮身高常規(guī)診斷檢查中取消這些參數(shù)。 是否常規(guī)篩查腎病也不確定，鈣/磷疾病和吸收不良對(duì)無(wú)癥狀兒童是有價(jià)值的。但是在50%以上的有矮身高診斷指南的國(guó)家，推薦評(píng)價(jià)電解質(zhì)類、白蛋白和肌酸酐。這與證明幾種腎臟疾病與矮身高有關(guān)，以及診斷時(shí)可能存在生長(zhǎng)延遲而無(wú)其它臨床癥狀的研究文獻(xiàn)相一致。當(dāng)存在營(yíng)養(yǎng)不良癥狀時(shí)，可能要考慮血紅蛋白和寄生蟲的大便檢驗(yàn)，和血清鐵蛋白及前白蛋白檢驗(yàn)。
酸堿平衡是簡(jiǎn)單而便宜的檢驗(yàn)，用于篩查諸如腎酸中毒類的腎臟疾病，僅32%的有指南國(guó) 家推薦這種檢查。許多研究報(bào)告，生長(zhǎng)停滯是嚴(yán)重腎小管末端酸中毒病人最初的和主要的癥 狀。但在2-3歲以后這種診斷是完全不可能的，因此，我們建議僅在嬰兒和學(xué)步兒童的評(píng)價(jià)中 包括該項(xiàng)檢驗(yàn)。如前述，全面的文獻(xiàn)綜述表明，矮身高兒童應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)CD，因?yàn)樵?-8%的矮身 高兒童無(wú)腸胃癥狀，CD可能是基礎(chǔ)病因，而且如果排除了其它矮身高病因后這種風(fēng)險(xiǎn)增加到 19-59%。在目前，以抗-組織谷胺酰胺酶抗體或抗-肌內(nèi)膜抗體是鑒別風(fēng)險(xiǎn)病人的最好方法。 為正確解釋這些結(jié)果，必須通過(guò)測(cè)量總IgA來(lái)排除IgA缺乏，因?yàn)?-10%的CD病人有IgA缺乏。 雖然抗-組織谷胺酰胺酶抗體或抗-肌內(nèi)膜抗體有良好的敏感性和特異性，但確診CD的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是腸活組織檢查。在矮身高兒童的診斷中，檢測(cè)TSH和FT4排除甲狀腺機(jī)能減退存在國(guó)際 性共識(shí)。臨床經(jīng)驗(yàn)和甲狀腺機(jī)能減退發(fā)生率支持診斷中應(yīng)用這些檢查。
因?yàn)樯L(zhǎng)激素缺乏是通過(guò)生長(zhǎng)學(xué)篩查所檢出的重要的疾病之一，所以在診斷檢查中顯然 應(yīng)當(dāng)包括IGF-I，大部分有指南的國(guó)家都使用這個(gè)選項(xiàng)。在50%的有指南的國(guó)家，推薦矮身高 診斷檢查中使用FSH作為篩查特納綜合癥的指標(biāo)，但在其它國(guó)家則認(rèn)為該參數(shù)無(wú)診斷價(jià)值。根據(jù)文獻(xiàn)，對(duì)無(wú)法解釋的矮身高女孩，無(wú)論FSH是否升高，都應(yīng)考慮特納綜合癥的診斷。因此， 我們認(rèn)為對(duì)于在初步實(shí)驗(yàn)室篩查中未變現(xiàn)任何異常的矮身高女孩都應(yīng)進(jìn)行染色體分析。對(duì)生殖器異常的矮身高男孩應(yīng)當(dāng)進(jìn)行核型分析，但也應(yīng)當(dāng)了解到無(wú)生殖器異常的男孩也可能遇到 XY/X核型。如果強(qiáng)烈懷疑繼發(fā)性生長(zhǎng)疾病，而所有檢測(cè)為陰性時(shí)，即使抗-組織谷胺酰胺酶抗 體或抗-肌內(nèi)膜抗體陰性，也要考慮腸活組織檢查以排除乳糜瀉……【待續(xù)】